化学药物药学的研究一般方法和技术要求.pptVIP

* 范围： 是指样品中被测物的较高浓度（量）和较低浓 度（量）的一个区间，并已证实在此区间内，该方 法具有合适的准确性、精密度和线性。 * 耐用性： 是指试验条件发生细小改变时，衡量测定结果 保持不受影响的能力，以说明分析方法正常使用时 的可靠性。鉴别试验、杂质检查和含量测定都应考 虑其耐用性。 * 验证项目 鉴别试验 杂质检查 含量测定 定量 限度 专属性 ＋ ＋ ＋ ＋ 准确度 － ＋ － ＋ 精密度 ? ? ? ? 重复性 － ＋ － ＋ 中间精密度 － ＋ － ＋ 检测限 － － ＋ － 定量限 － ＋ － － 线性 － ＋ － ＋ 范围 － ＋ － ＋ 耐用性 ＋ ＋ ＋ ＋ 几种分析方法的方法学验证项目一览表 分析类型 * （三）质量研究举例 杂质检查 有关物质检查 残留溶剂检查 溶出度检查 * 有关物质检查 已知杂质 采用外标法测定 考察分离度、线性范围、回收率等 未知杂质 主成分自身稀释对照法或面积归一法 考察分离度（特别是与主峰的分离度）、信噪比 * 残留溶剂检查 残留溶剂分类 第一类溶剂（应该避免使用的溶剂） 第二类溶剂（应该限制使用的溶剂） 第三类溶剂（在GMP或其他质量要求中应限制使用的溶剂） 第四类溶剂（没有足够毒性资料的溶剂） 残留溶剂限度 C（ppm）＝[1000×PDE(mg/天)]÷10(g/天) 残留溶剂测定（GC法） 溶液直接进样法 顶空进样法 * 溶出度检查 溶出方法的选择 浆法、转篮法、小杯法 溶出介质的选择 水、0.1N HCl、pH4.5-7.5缓冲液、含酶的人工胃液或人工肠液 取样时间点的选择 至少选择4个时间点进行测定，直到药物溶出90%以上或达到平台 统计分析方法 Weibull模型、方差分析 均一性要求 除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10% * （三）质量标准制定 格式 《中国药典》。 内容 根据一般要求，结合药物特点、制备工艺、方法学验证结果和积累的测定数据及稳定性研究结果等确定。 样品 有代表性，多批，小试和中试的样品都要有。 * 四、稳定性研究 * 研究内容对应的是申报资料 №7：药学研究资料综述 №14：药物稳定性研究的试验资料及文献资料 №15:直接接触样品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 * （一）一般内容 影响因素试验 高温试验、高湿试验、强光试验、低温/冻融试验 加速试验 一般在40℃±2℃、RH75％±5％ 对温度敏感的原料药或制剂，在25℃±2℃、RH60％±10％ 乳剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、眼膏剂、气雾剂、泡腾剂在 30℃±2℃、RH65％±5％ 长期试验 一般在25℃±2℃、RH60％±10％ 对温度特别敏感的药品，在6℃±2℃ * （二）考察项目 《中国药典》二部附录列有原料药和各种制剂稳定性试验的重点考察项目 * （三）几个应重视的问题 稳定性试验用的样品来源 方法学验证 检测结果的表述 检测指标“显著变化”的界定 有限期的确定 多浓度规格或多包装规格的稳定性试验 * 参考资料 指导原则 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 化学药物制剂研究的基本技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物稳定性研究的技术指导原则 * 参考资料 《中华人民共和国药典》2005年版二部 附录Ⅷ P 残留溶剂测定法 附录ⅩⅪ A 药品质量标准分析方法验证指导原则 附录ⅩⅪ C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 附录ⅩⅪ F 药品杂质分析指导原则 附录ⅩⅪ J 药物引湿性试验指导原则 * 参考资料 The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use （ICH) Q1a Stability testing of new drug substances and products Q2a Text on validation of analytical procedures Q2b Validation of analytical proce