低密度脂蛋白.ppt

Lipid Regulators 血脂(Blood-Lipid) ※ 血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白 脂质--胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂 ※在血浆中有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 比例失调 表示脂代谢失常（心脑血管病的主要病理基础 ） 调血脂的重要性 ◎ 超过正常浓度 胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B能促进动脉粥样硬化的形成和发展 甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响 ◎ 低于正常浓度 血浆中高密度脂蛋白或HDL-胆固醇及载脂蛋白A，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关 ◎ 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段 调血脂药物分类 （一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 胆汁酸结合树脂 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 植物固醇类 （二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 苯氧乙酸酯类 主要学习内容 一、苯氧烷酸类药物 吉非罗齐 二、烟酸及其衍生物 烟酸　 三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他汀　 高胆固醇类食物 另,常见的有：肥猪肉（200毫克／100克)、牛肝（280）、鸡内脏（420.7） 、带鱼 （244）、鳝鱼（215.6）、奶油（280）、牛 羊杂碎（280）、 鱼肝油（400）、猪腰子 （300） 吉非贝齐(Gemfibrozil) 结构与化学名 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid 结构特点 羧基 药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物 发现 发现-idea 发现-筛选结果-- 氯贝丁酯 对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 作用最为显著的是Clofibrate 发现-吉非贝齐（ Gemfibrozil ） 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类 应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL 合成 丙二酸二乙酯合成法 吸收和代谢 Gemfibrozil 的构效关系 SAR 内源性胆固醇的生物合成 细胞质中进行 乙酸经26步生物合成 内源性胆固醇合成途径 结构特点 发 现 1976年,日本 从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin） 抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 发现 Lovastatin 从红曲霉素，土曲霉素培养液中发现 发现 得到Compactin的活性代谢物--普伐他汀 来源 理化性质 Lovastatin结晶固体在贮存过程 六元内酯环上羟基可发生氧化反应 生成二酮吡喃衍生物 理化性质 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少 体内活化 Lovastatin 前药 体内水解为羟基酸衍生物 （羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂 Lovastatin的体内代谢 药理作用 可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 选择性高 能显著降低LDL水平 并能提高血浆中HDL水平 作用机制 1，当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成 2，同时：细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低 3，因为肝细胞胆固醇减少 极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少 发展方向 天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应 化学结构复杂 异构体多, 合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 氟伐他汀（钠盐） 氟伐他汀能直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶 他汀药物上市情况----辛伐他汀 1991年 Merke, 美国上市 2000年 全球销售额为52.8亿美元，较1999年增长17.5％，是最畅销降血脂药，占他汀类的34.3％ 药品市场的No2: 仅次于奥美拉唑 他汀类药物的不良反应 肌毒性 包括肌痛、肌炎、肌病,甚至横纹肌溶解等 肝毒性 肝损伤等 主要学习内容 重点药物 洛伐他汀 Lovastatin 吉非贝齐 Gemfibrozil 调血脂药的分类和机制 Q、请解释艾司唑仑的命名 6-苯基-8-氯-4H -〔1,2,4〕-三氮唑(4,3-α) (1,4)苯并二氮杂卓 酶识别错误