第六章DNA损伤与修复.ppt.ppt

DNA的损伤的切除修复 GGR 和TCR的共同修复通路 错配修复 错配修复 错配修复 重组修复机制 重组修复 ☆ DNA于复制时会越过受损区域进行复制 重组修复 非同源末端连接：DNA分子之间不需要广泛的同源性，主要是在免疫球蛋白重组时对DNA双链进行连接，在细胞有丝分裂G1/G0期起主要作用。 (7) SOS 修复 Irradiation of bacteria before virus infection enhanced repair of damaged viral genes but led to mutations. SOS 修复诱导 DNA 聚合酶活性 LexA (一种DNA结合抑制蛋白), umuC 和 umuD, 编码 DNA聚合酶活性,允许复制跨过 损伤位点, 常插入一个或几个 A碱基. SOS 修复 DNA复制不很严格，新合成的DNA容易造成错误产生突变。 线粒体损伤和修复 线粒体的氧化损伤: 单链断裂、双链断裂、碱基修饰、 DNA交联、烷化损伤 DNA 修复 维持 DNA序列的保真性； 可在复制前后进行； 有多种修复机制来纠正DNA损伤； DNA 修复失败可能导致突变和肿瘤。 细胞周期检查点控制 真核生物细胞DNA受到损伤时细胞除了诱导修复基因的转录外，还可暂时阻断细胞周期，防止受损DNA继续复制，如无法修复，则可诱导细胞进入凋亡。这些都是细胞通过细胞周期检查点控制（checkpoint control，又称关卡控制）对DNA损伤的应答反应。 酵母细胞的细胞周期检查点控制机制 哺乳类动物的细胞周期检查点控制机制 第三节 DNA损伤和修复的生物参考标志 一、甲基化损伤修复相关基因 二、切除修复相关的酶和基因 三、错配修复相关基因 四、 DNA聚合酶β 五、 DNA加合物也可作为修复功能的生物标记物 DNA损伤和修复的生物学意义 与DNA修复有关的人类遗传疾病： 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosum) 布伦氏症候群(Bloom’s syndrome) 遗传性大肠癌(Hereditary nonpolyposis colon cancer；HNPCC) 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosum) 是一种隐性遗传性疾病，有些呈性联遗传。因核酸内切酶异常造成DNA修复障碍所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。 2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细血 管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。 3.皮肤和眼对日光敏感。 4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶性肿瘤而死亡。 5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。 着色性干皮病患儿脸部特征 着色性干皮病背部, 着色性干皮病的并发症 着色性干皮病的治疗 避免紫外线照射 避免肿瘤致病因子 对症治疗 遗传性大肠癌的临床特征 发病早 (~45 岁) 肿瘤好发部位 肠外肿瘤的类型 遗传性大肠癌(HNPCC) 息肉较少 30-60% 有内膜肿瘤 恶性肿瘤好发部位 胰腺癌发生率 大肠癌发生的危险因素 (CRC) HNPCC中错配基因突变的概率 HNPCC发生的危险因素 基因携带者发生的危险因素: 早期: 20-25岁 妇女: 年龄(?) 25-35岁 HNPCC 家族成员之一发生的概率 : 胃癌发生: 早期发生年龄 3-35岁, 复发 1-2 年 尿道肿瘤发生: 30-35岁,复发 1-2 年 0 20 40 60 80 100 General population Personal history of colorectal neoplasia Inflammatory bowel disease HNPCC mutation FAP 5% 15%–20% 15%–40% 70%–80% 95% Lifetime risk (%) 错配基因的改变 多发性家族性结肠癌 多发性家族性结肠癌 错配基因的改变 : MSH2, MSH6, PMS1 ， MLH1, MSH3, PMS2. MSH2 ~30% MLH1 ~30% PMS1 (rare) PMS2 (rare) MSH6 (rare) Unknown ~30% Sporadic Familial HNPCC FAP Rare CRC syndromes Liu B et al. Nat Med 2:169, 1996 NCCN practice guidelines in oncology – v.1.2003