结直肠间质瘤-科学网—博客.doc

结直肠间质瘤 ( (空军总医院普通外科 北京 100036) [概述] 结直肠间质瘤归属于消化道间叶性肿瘤中的胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)的范畴。GIST是一组独立起源于胃肠壁间质干细胞、由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成、免疫组化多数过表达c-KIT(CD117)和CD34的肿瘤-4]。GIST是最常见的消化道间叶性肿瘤,在消化道间叶性肿瘤中其占有重要的位置[6]。GIST一词由MazurClark[7]于1983年根据肿瘤的分化特征而提出。GIST无或仅具有部分、不完全的分化特征,少部分具有完全的平滑肌、神经、自主神经及节细胞性分化特征[8,9]。统计显示GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%,每年发病率为2/10万,按此计算,预计我国每年的发病人数在20,000-30,000例之间。可发生于各年龄段,其高峰年龄为50-70岁。发病年龄越小,恶性的可能越大。GIST发病无性别显著差异,男女均可发病。按照其在胃肠道发生率的高低排序依次为胃＞空肠＞回肠＞十二指肠＞直肠＞结肠。其中胃部占60%-70%,小肠占20%-25%,结直肠约占5%,其它部位(食管、网膜、肠系膜)不足5%。与一般胃肠道肿瘤相比,GIST在组织发生、临床病理、诊断治疗、预后等方面有着不同的特点,11]。目前GIST的研究消化道临床病理学的热点,13]。 [病因] ,有学者[1,2,14]认为GIST起源于Cajal细胞(Intestinal cell of Cajal,ICC),Cajal细胞以西班牙解剖学家Santiago Ramony Cajal的名字命名。该细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间,不属于神经细胞却与神经功能密切相关,是胃肠道慢波活动(基本电节律)的起搏点,类似于心脏的窦房结区的起搏细胞,调节内脏的运动,参与胃肠道的运动性疾病(如巨结肠病变和胃肠道动力障碍)和胃肠道肿瘤的发病机制。该细胞是胃肠道中唯一表达c-KIT(CD117)和CD34的细胞Cajal细胞117和/或CD34阳性。⑵二者在超微结构上具有的相似特征：瘤细胞胞质有纤细的伪足样突起,易见的桥粒样结构和缝隙样连接,散在成束的微丝,突起内的神经内分泌颗粒,以及细胞基板不全和胞膜下饮泡。 另有学者[4,15]研究认为GIST来源于更原始的、具有多潜能分化的、中胚叶的间质干细胞,理由有：,而Cajal细胞也被证实源于中胚层,因此GIST的超微形态和免疫表型与Cajal细胞有相似之处也就不足为奇了。⑵间质干细胞广泛存在于消化系统的各部位,具有多向分化潜能,这可较好地解释GIST也可发生于肠系膜、网膜和腹膜后等消化道外的原因。⑶GIST是胃肠道最常见的间叶性肿瘤,而Cajal细胞仅是包绕在奥尔巴赫神经丛周的少量细胞,用Cajal细胞起源还无法圆满地解释GIST在消化道为何能有如此高的发病率。⑷在GIST中,CD34有较高的阳性率,它是髓母细胞的抗原标记物,存在于骨髓造血干细胞等组织中,表明GIST的来源可能与原始的、未定向分化的间质干细胞有着密不可分的联系[9,13]。 2.分子发病机制目前认为GIST的分子发病机制是c-KIT(CD117)基因(表达产物为干细胞因子受体)第11个外显子上发生基因突变所导致,极少数是由第9或13个外显子上发生基因突变所致。c-KIT基因是HZ4猫科肉瘤病毒KIT癌基因的同源物,位于人染色体4q12-13。c-KIT是白色斑点显性基因的等位基因,属于原癌基因,其产物是III型酪氨酸激酶,编码47 kD的跨膜糖蛋白酪氨酸激酶受体[],后者即c-KIT受体。研究发现几乎所有的Cajal细胞都表达c-KIT,黑色素细胞、生殖细胞及造血细胞也有表达[]。 c-KIT受体分布于细胞表面,可用CD117单克隆抗体检测,结构类似于粒-巨核细胞集落刺激因子(GM-CSF)和血小板源生长因子受体(PDGF-R),是干细胞因子(Stem cell factor,SCF)受体。SCF含有979个氨基酸,其中细胞外是配体结合区,由518个氨基酸构成,大小为74 kD;细胞内为70 kD的酪氨酸激酶功能区,含有461个氨基酸。 正常情况下c-KIT的活化需要SCF参与,c-KIT与其配体SCF结合后,诱导其胞外区的构象发生变化,使受体在细胞膜上迁移、聚集,形成二聚体,使得酪氨酸激酶磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸位点为胞内底物提供识别、锚靠和结合的部位,使这些底物进一步依次磷酸化,这些效应分子的磷酸化促发细胞间信号的瀑布级链反应,调控c-KIT的下游底物,包括MAPK和磷酸肌醇-3激酶(PI3-K)等多条信号传导通路,最终活化胞浆内的转录因子,从而调节基因表达、控制细胞生长、增殖和分化。c-KIT基因的突变刺激肿瘤细胞的持续增殖和