基于配体-受体理论的计算机辅助药物分子设计方法及应用.docVIP

天津科技大学 生物工程学院 新药研究与开发 题 目：基于受体配体理论的药物分子计算机辅助设计方法及应用基于受体配体理论的药物分子计算机辅助设计方法及应用药物设计包括药物分子设计和药物合成设计，它是新药研究的中心环节。药物分子设计是人工预建可与机体重要功能分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道等)发生作用的化学物质的过程。近年来，生命科学和计算机科学的进展，使药物设趋于定向化和合理化。 1 计算机辅助药物分子设计 药物分子设计是依据生物化学、酶学、分子生物学及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的药物作用靶位，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征设计合理的药物分子。基于配体与受体间相互作用原理的不断完善，出现了开发新药的新方法计算机辅助药物设计(CADDComputer Aided Drug Design)[2]。该法以计算机为工具，利用有关药物及其生物大分子靶标的知识，通过理论模拟、计算和预测，来指导和辅助新型药物分子的设计和发现随着计算机化学、分子图形学、x光晶体衍射和多维核磁共振(MQSAR)技术的发展，计算机辅助药物设计已渐渐成为药物化学家研究的热点。CADD是一个多学科互相渗透的新兴研究领域。在设计过程中，首先利用晶体学确定受体部位以及药物和靶之间的相互关系，并利用计算机图形学和分子模拟技术分析这些相互关系的全过程，设计出符合要求的新化合物分子，利用各种技术合成这些化合物。 2 CADD的研究方法及其药物分子设计中的应用 计算机辅助药物分子设计大致可分为直接药物设计(基于结构的药物设计)、间接药物设计(基于受体的药物设计)和基于结构的药物设计与组合技术相结合的策略。直接法是从已知受体的三维结构设计配体或药物分子，前提条件是受体的三维立体结构已知。间接法则是从一系列作用于同一受体并显效的药物分子中找出共同的基本结构，据结构的相似性与性质的相似性之间的关系，推导出新的先导化合物。间接法的优点是绕开了确定受体立体结构这一难点。 21 直接药物设计方法设计过程大体分为三步：分析受体的构象，确定受体的活性区域，在活性区域搜索可能的结合位点；寻找与受体结合位点相匹配的配体分子，得到候选化合物；最后是对候选化合物进行评价，有人形象地称之为对分子打分 。对于已知x一光晶体结构或MD-NMR结构的受体，用有关分子结构中原子的精确位置以及原子相互关系的信息，进行分子结构的模拟与能量优化。确定受体的结合位点空间形状和特征分布(电性、疏水性、氢键和范德华力等)。这种解析过程称为构象分析，构象分析之后，从受体的三维结构出发，利用计算机找出结合位点(氢键结合位点和疏水作用方式位点)，按照结合部位对配体的互补性要求来设计先导化合物。 21.1 受体构象分析与结合部位的确定 一般而言，药物是小分子，而作为受体的蛋白质等生物分子是大分子。配体小分子生物大分子相互作用，要求立体互补性和化学互补性。配体与受体的结合部位包括识别位点、活性位点、变构区域以及一些必要的非功能区。在确定受体的结合部位之前必须知道受体的三维药效结构(构象分析)。确定结合部位的一种常用方法是GRID。在这个方法中，将一个探针基团，如甲基或羧基，放在结合部位附近的空间格点中，按经验的势能公式，计算探针与受体分子之间的作用能。根据每个格点的能量，找出热点就可以确定结合部位。另外，还可以利用一些实验中总结的经验规则来确定结合部位。如通过分析小分子的晶体结构可以得到氢键参数，利用这些参数就可以确定受体的氢键结合位点。HSITE(LDI的一个模块)就是用这种方法来确定结合部位，同时HSITE还利用其它一些规则确定疏水作用点和电荷作用点。目前，大体有下列两类方法用于探索配体与受体的作用方式，以寻求合适的配体分子。 21.2 搜索法 搜索法(searching)是依据受体结合位点空间结构，在一个已知的小分子三维结构数据库中进行搜索，根据受体与配体的互补性要求(立体和电荷)，找到具有特定三维结构的配体分子。例如：受体活性部位含有凹穴，则配体应有相应大小的突起；受体活性部位含有正电区，则配体一定含有负电区。在此方法中，数据库的重要性是显而易见的，因为要进行配体结构搜索，必须要有配体三维结构数据库。按结构信息来源不同，可将数据库分为实验结构数据库和计算数据库。晶体x射线衍射法能提供完整小分子或大分子的三维结构信息(现在也逐渐采用多维核磁共振波谱技术来测量)。小分子大型晶体数据库有剑桥结构数据库(Cambridge Structural Database，SD)，库中约含13万个有机化合物的结构信息。能把二维结构转换成三维构象的程序CONCORD打破了三维结构信息仅能来自实验的限制。继CONCORD之后又出现了许多转化程序，其中CORINA程序的转化率和准确率最高，也可