透皮酮洛芬（基多托）的药代动力学和皮肤刺激性的研究.doc

基多托控释贴剂的药代动力学和皮肤刺激性的研究【作者：药理科，临床药理部，汉城国立大学下属医院】摘要背景：该项研究的目的是通过与市场上具有相同剂量强度的不同配方MOHRUS的比较，确定新矩阵型酮洛芬透皮系统（基多托）的相对生物利用度和皮肤刺激性。方法：该项研究采用了平衡、随机、交叉设计的试验方法，选取了12名男性志愿者，将3 含有30mg酮洛芬的透皮贴剂和1 作为对照标准的医用膏药贴剂贴于患处24小时。用药28小时内连续采集血液样本，以高精确性的液相色谱法分析酮洛芬的血浆浓度。通过临床评分、经皮水分流失和激光多普勒微流仪等指标评价测试配方的刺激性。结果：与对照标准贴剂敷用6小时后比较，敷用新矩阵型配方（基多托）3小时后，血浆中酮洛芬水平明显偏高。??? 在用24小时内，矩阵型配方的酮洛芬含量水平都维持在高于30mg/毫升/。新矩阵型配方中的曲线下面积（AUC）和血药峰值（Cmax）要比M的高出3倍多。通过视觉分析、蒸发测定分析和激光多普勒分析，这两种透皮配方都没有严重的皮肤刺激性。结论：上述结果表明，对前述临床适应症，新研发的矩阵型酮洛芬透皮贴剂在局部敷用的疗效中，表现出了很好的皮肤渗透性。【介绍】????各类非甾体消炎药已广泛地用于临床治疗。但所有的非甾体消炎药都经常产生一些皮肤过敏和全身性副作用例如胃刺激或肾中毒，而口服的非甾体消炎药产生这些不良反应的概率几乎没有差别。????因此，随着新的非甾体消炎药的研发，人们开始日益关注可以降低非甾体消炎药的全身性副作用和研发可以使药物有效地进行局部渗透的透皮设备。????透皮配方能够达到通过皮肤持续药物传送，这样可以减少局部药物浓度的波动变化和能够让局部组织，例如肌肉和关节等药物较难到达的部位，从而达到较高的药物浓度。????酮洛芬[2-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸]是一种被广泛用于治疗类风湿性关节炎和其他类型关节炎的消炎药。因为酮洛芬的血浆半衰期非常短，大约3－5小时，所以将酮洛芬用于持续透皮传送系统的研发，被认为是一种很好的备选药物，对局部患病组织提供充分的消炎和止痛效果。????随着透皮系统的研发，酮洛芬可以直接通过皮肤到达肌骨和关节组织。通过皮肤不断传送药物，治疗性药物在病痛组织部位的浓度变化较小，从而达到较好的消炎和止痛效果。另外这一直接传送途径可以将全身性副作用减到最小。????因为这些原因，凝胶型的酮洛芬药膏首次上市以后，许多研究报告提出了这些问题，如控制应用部位和皮肤用药量有诸多困难。这些困难可能导致药物浓度在组织中的大幅波动。为了提高凝胶型药膏的不足之处，研发了一种透皮酮洛芬贴剂MOHRUS，并广泛得到了日本患者的欢迎。最近太平洋中心实验室在韩国研发成功了一种新矩阵型酮洛芬透皮剂基多托。在该研究报告中，研究者通过和MOHRUS从生物利用度和皮肤刺激性方面的比较，对基多托的临床应用进行了评价。【方法】 透皮酮洛芬????使用新矩阵型透皮贴剂基多托（韩国太平洋）。????每 70平方厘米含30mg酮洛芬。体外渗透皮肤率是10－20微克/平方厘米/小时。为了比较，我们对粘合型的透皮系统MOHRUS（Hisamitsu制药公司，日本）也进行测试。含有相同量酮洛芬的Ｍ贴 是140平方厘米，体外渗透率是24微克/平方厘米/小时。将医用贴剂作为对照标准以评价这两种贴剂的皮肤刺激性。研究主体和研究设计???12位男性志愿者（年龄：24±1.5岁，体重64.6±10.5公斤）参与了此次研究。???在进行研究前，对每位试验对象的血液、尿液和心电图的临床实验室测试都进行了评价，并保证肝、肾和心脏的正常功能。对透皮贴剂有过敏史、皮肤疾病或在试验前3天服用过非甾体消炎药或任何其他药物的试验对象均被排除在该项研究外。????对研究对象进行详细的病例评价、身体检查、试验测试和心电图检查，均证明是健康的。在此试验开始前3天不允许有任何药物治疗。对所有受试者进行了关于敷用透皮贴剂和进行研究过程中可能产生的不良影响的说明，并签署了书面的同意书。该项研究按照随机、交叉的原则设计：按拉丁方阵试验对象被分成两组。6名受试者在脊干上部的皮肤贴上3 基多托和1 医疗用的膏药；另外6位对象敷用3 MOHRUS和1 医疗用的膏药。除去贴 3天后做交叉试验。用粘性医疗用胶带把透皮贴剂固定在皮肤上。用药前24小时、用药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、9小时、12小时、14小时和24小时分别采取血清样本。贴剂在24小时后被除去，然后分别在撕下贴剂后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时采取血液样本。????由插入前臂静脉中的留置导管采取静脉血（7毫升），以离心法（1000克，10分钟）将血浆分离到肝素化的试管里。分析前，所有待试验样本都被保存在-70℃的环境中。?局部刺激性和副作用的评价?