全国医药竞争力促进联盟—上海药检所谢沐风(上海)综述.ppt

本人工作经历与行业成长史的融合 列举各剂型关键性评价指标 原研制剂所具有的多条特征溶出曲线 ★ 是该品种的 “指纹图谱” 。 ★ 是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出 来、仿制制剂研发便可做到“知己知 彼、百战不殆”、并具事半功倍效果！ 通过体外溶出行为的一致性，才能使 仿制制剂品质无限趋近于原研制剂。 溶出度试验占据口服固体制剂90%含金量 体外溶出曲线比对的附加要求(Ⅱ)、弥补BE试验不足 某一原研制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线 某一仿制制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线 目前国产仿制药的质量现状 1. 部分仿制药品的临床疗效不如原研药 ★ 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！ ★ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后都会有不同疗效。 具体表现为：已上市的国产仿制药中部分固体制剂对于某些患者属“安全无效”和“安全不怎么有效”范畴。 ★ 标准就是生产力 ★ ● 背景 按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效却与原研制剂有差异。● 目的 力争通过“探索性研究”，找到我国已上市的仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！（本人负责指导全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”工作。经过7年实践，成果喜人；学以致用、深感欣悦！） 国家药监总局网站“十二五规划解读” ● 本人的专业解读 并非所有仿制药，主要是那些有制剂难度的五大类产品，国内已上市仿制药体外多条溶出曲线与原研品一致的可谓“凤毛麟角”，很多相差甚远、甚至惨不忍睹！ ★ 难溶性药物制剂 ★ 缓控释制剂 ★ 肠溶制剂 ★ pH值依赖型制剂 ★ 治疗窗狭窄药物制剂 2009年国家评价性抽验结果启示 2009年国家评价性抽验结果启示 2009年国家评价性抽验结果启示 ★ 对于口服固体制剂而言、只有充分把握好“多条特征溶出曲线”这一评价手段、这一评判标准，才能科学客观地评价仿制制剂质量是否与原研制剂一致★ 回国后所做的主要工作： FDA溶出曲线数据库采用2.0%SDS，经剖析原研制剂，20min已达95%，没有区分力，改为1.0%SDS，使45min达90%，最为理想！ 典型的pH值依赖性药物：美国药典采用没有区分力的快速释放介质1.2，我公司改为4.5！ ★ 盐酸普拉克索片（商品名：森福罗）进口质量标准中拟定了12个已知杂质。主成分规格仅为0.125mg、0.25mg和1.0mg。 秉承“制剂质量标准仅关注降解杂质的原则”，主成分是不可能在货架期内降解产生12个杂质的，且主成分规格如此之小，每日最多服用3片，也无需如此深究杂质。 果然，经对原研制剂3批样品测定，结果几乎均是未检出，仅有2-3个杂质在报告限0.05%以上、鉴定限0.10%以下，根本无需针对性研究；且经对其进行加速试验6个月剖析，结果“没有含量不断增加的杂质”。 ★ 吡美莫司乳膏进口质量标准中拟定了8个已知杂质，主成分规格1%，每支15g。每次使用量约0.5g，其中含主成分仅为5mg，含杂质0.125mg（总杂限度2.5%）；且由于给药途径为外用，杂质几乎没有任何安全性问题。 ★ 2015年8月14日，中国药促会发布的《对关于加快解决药品注册申请积压问题若干政策的研究意见》中有这样一段阐述：4、有些原研药公司为增加仿制难度，往往在质量标准上设置陷阱，例如提高杂质含量标准或增加与产品质量控制无关的其它杂质项目等；……。建议对此类原研药的仿制品种制定相应规定，并允许对原研药标准进行修正。” ★ 只要在质量标准规定的限度下，杂质对于临床而言就没有安全性问题，故多寡没有可比性！ 如：各国药典均规定某一杂质限度0.5%，各企业产品检测结果有差异，但只要合格，质量上就没有可比性！ ★ 含量也是如此：只要合格，即可；无多寡之分！ ★ 只要在ICH指导原则规定的鉴定限或质控限以下，杂质对于临床而言就没有安全性问题，所以、根本没必要降低杂质限度值！ 如ICH规定制剂鉴定限0.2%，有些质量标准将单杂限度订为＜0.2%，纯属哗众取宠、想通过杂质脱颖而出！ 期待着与您的进一步交流！ xiemufeng@ （谢 沐 风） 对仿制品中报告限以上的特有杂质如何控制 ★ 针对原研制剂中不存在、仿制品中特有的杂质 (1) 如杂质E，为原料药合成中间体杂质。厘清来源于结构式，最低要求：含量不得过制剂鉴定限（笼统法测定）或制剂质控限（准确法测定） ，且加速试验不增加。 强烈建议：不要因杂质量大于鉴定限就去进行毒理研究、推算限度，证明自身产品杂质量小于该限度的“钻牛角尖”作法！将此类杂质做到制剂鉴定限以下是评价合成人员