作用于微管的抗肿瘤药物的概述2课件.ppt

抑制微管聚合药物 秋水仙碱(Colchicine)及相关化合物(角秋水仙碱、异秋水仙碱类似物) 鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其类似物 喜树碱(Combrestastatins) 鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合，但其主要作用是抑制DNA拓扑异构酶，目前已归类为拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物。 抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现抑制微管形成和抑制微管解聚的双重作用。 长春花碱(Vinblastine)及其类似物 抑制微管解聚药物 紫杉醇(paclitaxel，商品名为Taxo1)及其类似物 埃博霉素(Epothilones) 用法用量（含秋水仙碱１ｍｇ/ ２ｍｌ/支） 静滴→每次２~４ml（１~２ｍｇ），加５％葡萄糖５０ｍｌ，缓慢滴注，每日１次，１疗程４０~８０ｍｌ； 静注→每次２ｍｌ。用２５％葡萄糖或等渗盐水４０ｍｌ，稀释后缓注。 动脉滴注（通过动脉插管）→用量同静滴。 秋水碱类 毒性作用 ①胃肠道反应有恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、便秘等。②有骨髓抑制血小板、血细胞减少等。 ③偶有外周神经炎、手指发麻、全身疼痛无力、关节痛、脱发等。 ④局部刺激较大，药液不得漏于血管外，可引起局部组织坏死。 毒性较大，一旦过量缺乏解救措施 。2010年10月3日，FDA宣布，在美国境内停止对单一成分口服秋水仙碱药品的营销 秋水碱类 谢谢大家 北京昭衍新药研究中心有限公司 作用于微管的抗肿瘤药物概述 抗肿瘤药物分类 1.按药物来源、化学结构，可分为以下几类： 植物碱类：长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等? 抗代谢类：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷 烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类 抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等 激素类 ：甲地孕酮 、芳香化酶抑制剂等 抗肿瘤药物分类 2.根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂和抗生素类 细胞周期特异性药物（CCSA）：阿糖胞苷 抗肿瘤药分类 3. 按药理作用机制分为以下几类： 干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU） 直接影响DNA结构与功能的药物：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素 影响激素平衡的药物：雌、雄激素类；糖皮质激素类 干扰蛋白质合成与功能的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 1. 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类 2. 影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶 3. 微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等 微管：存在于所有真核细胞的细胞质中，是由α微管蛋白和β微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。 微管作用：参与细胞形态的维持，细胞内运动和细胞分裂。 分裂期：微管→微管蛋白→纺锤体（微管解聚） 分裂末期：纺锤体→微管（微管聚合） 微管类抗肿瘤药物 抑制微管聚合（促解聚） 抑制微管解聚（促聚合） 紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分解，同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期，导致细胞死亡，从而抑制肿瘤生长。 代表药物：紫杉醇、多西他赛 紫杉醇类 紫杉醇毒理学研究 试验 名称 剂量 mg/kg 给药 频率 毒性反应 组织学检查 大鼠 急毒 38 Iv 单次 Retic、WBC↓ （药后4-5天） 高剂量组2/10死亡 胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内淋巴组织衰竭、精子生成障碍 50 85 大鼠 1个月 毒性 1 Iv 5d/次 共6次 —— —— 3.3 RBC ↓ —— 10 RBC、HGB、PLT、retic、neut ↓ 胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不良，睾丸附睾萎缩（不可恢复） 大鼠 6个月 毒性 0.3 Iv 7d/次 共27次 —— —— 1 —— —— 3.3 RBC、HGB、HCT、WBC ↓ 胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓再生不良 ①对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统②无毒作用剂量为1mg/kg/次 紫杉醇类 生殖毒性 一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。 胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、0.6mg kg/日。 大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.1、0.3、 1.0mg/kg。 结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变, 如体重增长减慢,摄食量减少, 受孕率降低等, 对仔鼠的某些发育指标也有一定影响, 如出毛、 门齿萌出时间延迟,体重增长减少等,但无致畸胎作用, 这为该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据。 紫杉醇类 植物提取量有限，价格比较昂贵 溶解度差，生物利用度低 由于紫杉醇水溶性低