第二章卤化技术本章教学设计工作任务通过对加成、取代、置换三类.doc

第二章 卤化技术 本 章 教 学 设 计 工作任务 通过对加成、取代、置换三类技术的理论学习和实训，完成采用卤素、卤化氢、SOCl2、次卤酸、卤代酰胺等卤化剂生产卤代产品（医药中间体）的工作任务。 学习目标 1．掌握卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的原理、基本规律及产物特点；了解该类反应的操作方法。 2．理解脂肪烃、芳烃侧链α-位取代卤化、羰基α-位取代卤化的反应条件、影响因素及其在药物合成中的应用； 3.掌握芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。 4．掌握醇羟基、羧羟基的置换卤化方法。 5. 理解醚类、卤代烃以及芳香重氮化合物的置换卤化方法 学时安排 课堂教学 6学时 现场教学 4学时 实训项目 项目一：氯代环己烷的合成 项目二：乙酰水杨酰氯合成（扑炎痛合成的步骤1） 项目三：河北金通药业实训（溴化工段）  学习目标 1．掌握卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的原理、基本规律及产物特点；了解该类反应的操作方法。 2．理解脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化的条件及影响因素 第一节 概 述 一、卤化反应 在有机化合物分子中引入卤原子建立碳—卤键的反应称为卤化反应。 二、卤化类型及卤化剂 加成法、取代法、置换法 三、应用 （1）制备药物卤化物中间体； （2）制备不同生理活性的含卤素药物； （3）为了提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻断基等。 第二节 加成卤化 一、卤素与烯烃加成 1．基本原理 注意（1）氯和溴与烯烃的加成产物主要是反式加成物。 （2）随着作用物的结构、试剂和反应条件的不同，也可得到不同比例的顺式加成物。 ★2．主要影响因素 （1）烯烃 反应活性取决于中间体碳正离子的稳定性。 （2）卤素 氯与烯烃的加成反应速度比溴快，但反应选择性比溴差。 （3）溶剂 ①常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳、乙醚等惰性溶剂；②亲核性溶剂（如H2O、RCO2H、ROH等）中进行时，得到1，2-二卤化物和其他加成物。填加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，可提高1，2-二卤化物的比例。 （4）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化，提高卤素的活性，促使反应顺利进行。 （5）温度 较低温度下进行。 二、卤化氢与烯烃加成 1．亲电加成 （1）反应历程 复习马氏规则 ★（2）影响因素 卤化氢对烯烃加成反应的速度，主要取决于烯烃的结构和卤化氢的活性。 ①卤化氢的活性：HIHBrHClHF。条件：可采用卤化氢气体或其饱和的有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液；反应困难，可加Lewis酸催化，或采用封管加热。 ②烯烃的结构 双键碳原子上含有给电子基，有利于反应；双键碳原子上有吸电子基，如—COOH、—CN、—CF3等时，得到与马氏规则相反的产物。 （3）应用 操作时，于低温下通入干燥的氯化氢，反应结束后除去多余的氯化氢即得产品。 2．自由基加成 在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物——过氧化物效应。 三、其他卤化剂与烯烃加成 1．次卤酸与烯烃加成 （1）规律：符合马氏规则，卤素加在含取代基较少的双键碳上，羟基加在含取代基较多的双键碳上。 （2）次卤酸制备方法：常用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而生成。在实验室则可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下反应。 （3）在氧化汞或碘酸盐的存在下，碘与烯烃反应，可得β-碘代醇。碘酸盐、氧化汞的作用是除去还原性较强的碘负离子。 2．N-卤代酰胺与烯烃加成 （1）N-卤代酰胺结构式：N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS） （2）亲核性溶剂中反应，N-卤代酰胺与烯烃加成可制得α-卤代醇。定位遵循马氏规则。反应可用下式表示。 水溶性差的烯烃（如甾体化合物）可在有机溶剂中与N -卤代酰胺成为均相，制得β-卤醇。 （3）应用 甾体烯烃难溶于水，不宜用次卤酸水溶液，而在含水的二氧六环中用酸催化NBA进行反应，得到收率很好的甾体化合物。 第三节 取代卤化 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 1．反应历程：自由基历程 ★2．影响因素与反应条件 （1）引发条件 高温、光照或自由基引发剂 （2）引发剂 两大类 ①过氧化物，如过氧化二苯甲酰、二叔丁基过氧化物等； ②对称的偶氮化合物，如偶氮二异丁腈（AIBN）等，引发剂用量一般为5～10%。 在具体的应用中，三种引发条件常常同时使用，得到最佳反应条件。 （3）催化剂及杂质 用干燥的、不含氧的卤化试剂，在有机溶剂中进行。 （4）卤化试剂与溶