片剂溶出度相关的知识汇总.docVIP

溶出度知识总结 溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。 一般认为，难溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到以上目的，必须对溶出度测定试验进行 全面充分的研究。生物药剂学（BCS）分类（美国FDA ） 第1类：高溶解度一高渗透性第2类：低溶解度一高渗透性第3类：高溶解度一低渗透性 第4类：低溶解度一低渗透性 高溶解度：单个制剂能在250mL，pH值1.0～8.0介质中溶解——相当于中国药典的“微溶” 高渗透性：绝对生物利用度≥90% 上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性的依据。BSC提示，对于高溶解度、高渗透性（1类）药物及某些情况下的高溶解度、低渗透性（3类）药物，其溶出度在0.1NHCL中15min时为85%即可保证药物的生物利用度不受溶出的限制。溶出度研究试验主要包括以下内容：（1）溶出介质的选择，（2） 溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6） 溶出度均一性试验（批内），（7）重现性试验（批间）等。近来在新药审评中发现，部分研究单位在进行溶出度研究时存在一些问题，主要表现在溶出度研究资料过于简单或溶出度研究内容不够全面。现予以具体分析，希望能对溶出度研究有一定的帮助。1、溶出介质的选择：? 介质种类: 水——最常用，良好脱气水的pH值为5.0～7.0, 适用于溶解度对pH值不敏感的药物 盐酸溶液——模拟酸性胃液的介质, 适用于酸中稳定的药物,浓度一般为0.1～0.01mol/L，pH值一般为1.0～2.2 磷酸盐缓冲液(PBS)——模拟中等酸性至弱碱性胃液或肠液的介质, 浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为4.5～7.6 醋酸盐缓冲液——模拟中等酸性胃液的介质, 浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为3.4～6.0, 醋酸易挥发，导致pH值变化，溶出速率变化、测定时间长的药物不宜采用醋酸盐缓冲液作介质 普通制剂 (1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水； 调释制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水 查询药物的PKa值，PKa＜3.0,为酸性物质；PKa≥3.0为碱性/中性药物 介质的pH值: 原则：根据体内吸收部位的pH值环境 药物溶解度对pH值的敏感性(pH-溶解度曲线测定：取过量的原料药，置具塞试管中，分别加PH1.0-8.0的溶出介质适量，使之成饱和溶液，过滤，取续滤液经HPLC法测定准确溶度，计算溶解度并绘制pH-溶解度曲线；观察曲线与PH的变化情况) 药物的稳定性来选择介质的pH值（确保主成分在溶出介质中的稳定性） 2. 溶出体积的选择 篮法和桨法的溶出体积应在500～1000ml，目前多采用大杯法900-1000ml。除有充足理由。不建议采用该范围以外的体积。该体积范围的设定是为满足药物的漏槽条件 —— 溶出介质体积应大于药物全部溶解所需体积的三倍，以保证药物溶出不受其溶解性影响而设。而对于小杯法是相对小规格固体制剂，当采用紫外法检测无法满足测定要求时，从第二法衍生改良而得，截至目前仅我国收载。但该法对于某些活性成分，由于无法满足溶出度试验漏槽条件的要求，故建议在新产品溶出度研究与拟定上尽量勿采用该法，解决的办法： 加大进样量浓度至100~200μl。调整流动相使主成分保留时间缩短，色谱峰成“尖峰”状，积分将更加