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转化生长因子研究进展 　　摘要：本文按照转化生长因子发展的时间进程，从其被发现、最初对其的认知 到研究深入后的了解经行阐述。文中以转化生长因子β在器官纤维化方面的相关作用为主要脉络，以早期的动物模型引出两者的相关性，然后根据时间轴介绍相关机制到信号转导通路的研究情况。 　　关键词：转化生长因子；转化生长因子β；器官纤维化；信号转导 　　转化生长因子（transforming growth factor，TGF）最早由Todaro在1978年从进行病毒实验时发现，于小鼠肉瘤病毒转化的C3H /MCA58细胞系无血清培养液中分离得到的多肽因子，当时被称为肉瘤生长因子。该多肽因子可以维持转化细胞的表现型，还可以使相应非转化型静止性生长的细胞向非静止性生长。早期认为TGF仅为与细胞活动有关的多肽类物质，该类多肽能诱发本来贴壁生长的正常细胞出现可逆性转化的表型。它既可与表皮生长因子（EGF）竞争其受体以促进细胞生长，也能诱导指示细胞产生可逆转化[1]。 　　1981年，Moses等观察到转化的小鼠成纤维细胞所产生的TGF有两种成份，一种可以与EGF受体结合，然而另一种并不与该受体结合。除了可使小鼠成纤维细胞表型发生改变外，两种TGF的分子机构、受体反应和生物学功能完全不一样[2]。于是根据TGF与表皮生长因（EGF）的关系，把与EGF受体有高度亲和力的TGF 称为TGF-α，反之称为TGF-β。后续的研究发现，与EGF类似TGF-α通过与细胞表面的受体表皮生长因子受体（EGFR）结合而起作用。TGF-α与EGFR的高亲和力结合，激发受体内在的酪氨酸激酶的活性，从而启动了信号传导级联而导致多种生物化学变化，细胞内钙水平上升， 增加糖酵解与蛋白质合成， 增加某些基因的表达， 最终导致DNA合成和细胞增殖[3]。 　　而对TGF-β的研究似乎更加被研究者所吸引。1983年，TGF-β分别从人血小板、人胎盘中提纯出来，是一种25KD的同型二聚体多肽。直到1985年，Derynck等[4]分离出TGF-β1cDNA克隆，TGF-β1的蛋白结构才得以为大家所获知，以及TGF-β2-5cDNA克隆的分离以及对应结构也陆续揭晓。随后的研究显示TGF-β1可以由多种正常细胞和肿瘤细胞产生，是细胞生长的双向调节剂。TGF-β能够刺激成纤维细胞生长，而对于多数正常和数种异常细胞则有生长抑制的作用，这些细胞包括上皮细胞、肝细胞、血管内皮细胞、免疫细胞及部分肿瘤细胞[5]。TGF-β所表现出来的功能取决于细胞类型。 　　从上世纪90年代开始TGF-β1成为肿瘤抑制、骨形态、免疫等研究的热点。1991年Castilla等观察到活动性肝纤维化患者，肝内TGF-β1mRNA的表达远高于对照组，相应的TGF-β1mRNA与Ⅰ型胶原mRNA表达成显著正相关[6]。同年Fausto等[7]，用正常人肝组织的贮脂细胞进行培养，发现TGF-β以剂量依赖方式刺激Ⅰ、Ⅲ型前胶原及纤维蛋白合成。Coimbra等[8]通过构建新月体肾小球肾炎模型证明，该模型严重纤维化的原因是有细胞产生大量的胶原照成的，而该模型肾小球内含有大量的TGF-β1mRNA和蛋白。系膜增生性肾小球肾炎动物模型同样显示，受损的肾小球较正常情况表达更多的TGF-β和数倍的纤连蛋白和糖蛋白[9]。Broekelmann等发现TGF-β1在人肺纤维化过程中同样起重要的作用[10]。1995年，Zhang K等[11]用博来霉素诱导的肺纤维化动物模型试验也表明该纤维化与肺TGF-β基因表达增高相关。TGF-β可促使成纤维细胞向肌成纤维细胞转化并在肺泡肌成纤维细胞表达前胶原和a平滑肌肌动蛋白中也起重要作用，还可诱导肺脏结缔组织生长因子（CTGF）表达水平增高加速肺纤维化的发生。抗TGF-β抗体能够对博来霉素诱导的肺纤维化产生预防作用也足以证明TGF-β在肺纤维化过程中的重要作用[12]。 　　研究者们对TGF-β的探讨逐渐深入到细胞生物学和分子生物学的层面。以肺纤维化为例，TGF-β是研究最多、最为深入的致纤维化细胞因子之一，同时也是纤维化形成发展过程中细胞因子网路的枢纽，它与其他细胞因子相互调节、相互拈抗，共同导致了肺纤维化的发生。芮炜玮等通过肺纤维化动物模型试验，实验证明TGF-β1的过度表达诱导了肌成纤维细胞的纤维化[13]。TGF-β1主要从四个方面促进肺纤维化的发生：①促使细胞外基质（ECM）的沉积，如促进ECM基因转录、抑制胶原蛋白降解和增加ECM受体的合成；②促进肺成纤维细胞的增殖和转化，诱导向肌成纤维细胞的分化，后者为ECM的组要来源；③诱导上皮间质转化（EMT）；④协同其他细胞因子如血小板源性生长因子（PDGF）、CTGF等致纤维化。 　　信号转导研究方面发现，TGF-β主要是通过