基因工程抗体片段在肿瘤生物治疗中的.pdfVIP

维普资讯 国外医学肿瘤学分册 2005年 I1月第 32鉴第 l1期 FnreignMedSeiOncolSect，November2005，Vo1．32，No．1l Biol，2004，335(I)：177·192． 23 Angenendt})．WildeJ．KijankaG．eta1．SeeingbetterthroughU MIST：evaluationofmonoelona]recombinantantibodyfragmentsOil (收稿 日期：2005．04．1l 修回日期：2005—05．30) 基因工程抗体片段在肿瘤生物治疗 中的 研究进展 水漩综述 李官成审校 摘要 随着分子生物学和分子免疫学的飞速发展，涌现出了大量通过基 工程技术改造的 人源化抗体片段。因其具有分子量小、穿透力强，抗原性低、易于基囚操作等特点而成为人们研 究的热点。由于基因工程抗体片段具有 良好的靶向性 ，因此在肿瘤的治疗中被广泛应用。 关键词 遗传工程；抗体 ；肿瘤；生物疗法 中图分类号 R730．54 文献标识码 A 文章编号 1000—8225(2005)11．0830．04 近年来单克隆抗体研究在靶向治疗领域取得了 免疫毒素即利用重组抗体取代细菌毒素的细胞 巨大的进展，许多单克隆抗体被成功地应用在抗感 识别区，使其具有特异性的识别靶肿瘤细胞的功能。 染和血液系统肿瘤的临床治疗中。但在治疗实体瘤 目前已经构建了与大量肿瘤相关抗原相匹配的免疫 方面 目前仅有2种 ，即用于治疗乳腺癌的Herceptin 毒素 。研究表明上皮细胞粘 附分子 (epithelial 和大肠癌 的PanoRexl1。随着基因工程技术的进 celladhesionmolecule，EpCAM)是肿瘤相关抗原， 步，人们在基因水平上改造抗体基因结构，构建了各 在多种实体瘤中过表达，而在正常上皮组织中表达 种结构的基因工程抗体片段，包括单价的单链抗体 受限。DiPaolo等 利用噬菌体展示技术，将人源 (singlechainFv，scFv)、抗体Fab段、二硫键抗体和 化的抗Ep—CAM的单链抗体4D5MOCB与去除细胞 多价的双特异抗体 、三价抗体、四价抗体等。基因工 结合部位的绿脓假单胞菌外毒素 A(pseudomonas 程抗体片段的分子量小，穿透性强，抗原性低，可与 aeruginosaexotoxinA，ETA)融合，发现其在组织中 酶、毒素、抗肿瘤药物和放射性核素等结合用于肿瘤 的分布与单纯的4D5MOCB相似，优先定位在 Ep— 的诊断和治疗，并可用于基因治疗及细胞 内抗体技 CAM 阳性的肿瘤细胞，并能抑制来源于肺 、大肠或 术等。现就肿瘤生物治疗中以重组抗体片段为载体 鳞状上皮的肿瘤在荷瘤裸 鼠体 内的生长 ，显示了良 的抗体融合蛋白、双特异性抗体、抗体基因治疗及细 好的应用前景。Bruell等 制备了抗EGFR的425 胞内抗体等的研究进展进行综述。 (scFv)一ETA融合蛋 白，可抑制移植了人胰腺癌细 1 抗体融合蛋白 胞的裸鼠体内癌细胞的转移和肿瘤生长。尽管由单 靶向治疗是抗体在肿瘤治疗中的一大应用。由 链抗体构成的免疫毒素在肿瘤治疗的研究中取得了 于 scFv分子量小，易进行分子改造 ，故常用来与其 一 定进展，但是由于抗体本身稳定性差、清除率高等 他蛋 白质融合而得到具有多种生物学功能的融合蛋 使免疫毒素在应用时受限。为此，研究人员从多方 白。目前研制的抗体融合蛋白主要是将 Fv段与其 面对免疫毒素进行了改造或包装。Todhunter等 他生物活性蛋白质如毒素、酶、细胞因子等结合，利 构建了一种双特异性免疫毒素 DTAT13。该免疫毒 用抗体的特异性识别功能将生物活性物质引导到特