细胞质遗传(核外遗传)讲义.pptVIP

人类线粒体基因突变与疾病 1988年Wallace等发现Leber视神经病的发生与线粒体DNA突变有关（mtDNA G11778A,1988，Wallace,ND4精 组) Preznat,于1993发现mtDNA 12rSRNA基因A1555G突变与氨基糖苷类抗生素敏感性耳聋有关 线粒体DNA突变率比核基因高10-20倍 ①mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域 ②mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合 ③mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤 ④mtDNA复制频率较高，复制时不对称 ⑤缺乏有效的DNA损伤修复能力 线粒体DNA突变的类型 点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 确定一个mtDNA是否为致病性突变的标准： 突变发生于高度保守的序列或发生突变的位点有明显的功能重要性 该突变可引起呼吸链缺损 正常人群中未发现该mtDNA突变类型，在来自不同家系但有类似表型的患者中发现相同的突变 有异质性的存在，而且异质性程度与疾病严重程度呈正相关。 点突变 已知的疾病中，2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA和rRNA基因上 1/3点突变发生于编码mRNA的基因 大片段重组 缺失和重复，以缺失为主 如：8483—13459之间5.0kb的缺失（KS综合症） 8637—16073之间7.4kb缺失（与衰老有关的退行性疾病） 4977bp 、7345bp和7599bp缺失与精子活动力障碍有关（ Kao et al） mtDNA数量减少 AD或AR遗传，与nDNA有关 线粒体基因病的遗传特点 母系遗传 在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子。 表现为母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 　多质性 人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有2～10个mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。 异质性 如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为同质性（homoplasmy）。 在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称为异质性（heteroplasmy）。 野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。 　遗传瓶颈效应 　异质性在亲子代之间的传递非常复杂，人类的每个卵母细胞中大约有10万个mtDNA，但只有随机的一小部分（2-200个）可以进入成熟的卵细胞传给子代，这种卵细胞形成期mtDNA数量剧减的过程称为“遗传瓶颈效应”。 　　瓶颈效应限制了下传的mtDNA的数量和种类，造成子代个体间明显的异质性差异，甚至同卵双生子也可表现为不同的异质性水平。 阈值效应 mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。 突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平。即表型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例 阈值：引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 阈值是一个相对概念，个体差异很大。 例如，缺失5kb的变异的mtDNA比率达60%，就急剧地丧失产生能量的能力。 线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(MELAS)患者tRNA点突变的mtDNA达到90%以上，能量代谢急剧下降。 不同的组织器官对能量的依赖程度不同，阈值不同 中枢神经系统对ATP依赖程度最高，对OXPHOS缺陷敏感，易受阈值效应的影响而受累。 同一组织在不同功能状态对 OXPHOS 损伤的敏感性也不同。如线粒体脑疾病患者在癫痫突然发作时，对ATP的需求骤然增高，脑细胞中高水平的突变型 mtDNA无法满足这一需要，导致细胞死亡，表现为梗塞或梗死。 突变mtDNA随年龄增加在细胞中逐渐积累，因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重。 在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MERRF）家系中，有85%突变mtDNA的个体在20岁时症状很轻微，但在60岁时临床症状却相当严重。 不均等的有丝分裂分离 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比