第七、九章_灭菌制剂与无菌制剂20150511重点.ppt

* * * * * 注： 为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。 可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 * 注： 1.表中各数值均为平均值。 2.单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。 * * * * * * * 注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分一般生产区、控制区、洁净区。 一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。 控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为10万级或10万级。 内部结构：室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物质脱落，内墙饰面材料可用环氧树脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。 室内电气线路，抽气管道应全部嵌人夹墙内，墙壁与天棚及地板连接处，亦应砌成弧形，便于刷洗。 地板可用水磨石或环氧树脂涂面，光滑、平整、耐腐蚀。 100级洁净室不宜设置地漏。要求较高的洁净室采用空调，不设计窗户。 门要求光滑，关闭严密。 开启方向朝洁净度高的房间，门框应无门槛。 洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为1万级或100级。 控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。 洁净区要求温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。 * * * * * * * * * 水的三相图 * * 冻干箱 搁板 控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等) （2）冷冻干燥设备 * * 二、注射用冷冻干燥制品 2、几个基本概念 （1）最低共熔点的测定 最低共熔点的重要性 在冷冻干燥过程中，把温度控制在最低共熔点以下，就可以保证整个二组分体系始终处在固体状态 加上高真空的环境，则保证水分以升华的形式除去 * * 二、注射用冷冻干燥制品 （2）玻璃化温度与坍塌温度 玻璃化温度（Tg） 某些溶质冷冻时不析出结晶，呈无定形状态，不形成共熔体系，无最低共熔点 温度降低时，水不断析出冰晶，体系变得越来越粘稠 当水全部析出冰晶时的温度，就是Tg Tg以下，整个体系呈硬玻璃状态 Tg以上，整个体系为粘稠的液体 * * 二、注射用冷冻干燥制品 坍塌温度 整个冻干体系宏观上出现坍塌时的温度 预冻时建立了微细结构，有利于冻干 在坍塌温度以上干燥，微细结构破坏，体系会部分熔化，呈皱缩或整体坍塌等 坍塌温度分别与Tg和最低共熔点有关。 * * 二、注射用冷冻干燥制品 3、冷冻干燥工艺过程 配液，活性炭处理，预滤，无菌过滤，分装入西林瓶，压半塞，放样等 溶液厚度越薄，水分升华就越容易 从配液到压塞，严格按无菌操作法进行 * * 二、注射用冷冻干燥制品 （1）预冻（恒压降温） 预冻目的：防止“沸腾”现象 预冻温度：应低于产品低共熔点10-20℃ 预冻方法：速冻法、慢冻法 预冻时间：1－3小时或更长时间 * * 二、注射用冷冻干燥制品 （2）升华（除去水分） 一次升华法 适用：低共熔点-10— -20℃的制品，溶液浓度、粘度不大，厚度在10-15mm 具体方法：预冻，冷凝器降至-45℃以下，抽真空至一定程度时，关闭冷冻机，缓缓加热，产品温度逐渐升至约-20℃ * * 二、注射用冷冻干燥制品 （2）升华 反复冷冻升华法 适用：熔点低，结构复杂、粘稠的难预冻干的产品 具体方法：预冻，真空下升温，又速冻，升温，如此反复 * * 二、注射用冷冻干燥制品 （3）干燥及后处理 真空下将温度缓慢升到0℃或0℃以上 保温一段时间，在0.5-5小时不等 冻干结束后，真空下箱内压塞 出箱后压盖 * * 冷冻干燥曲线及其分析 冷冻干燥过程：药液装瓶或盘 预冻 第一阶段加热干燥 第二阶段加热再干燥 加塞封口 * * 二、注射用冷冻干燥制品 4、冻干过程的异常现象及处理方法 （1）含水量偏高 原因：液层过厚，供热不足，真空度不够，冷凝器温度偏高，时间不够等 解决办法：根据上述具体问题而定 * * 二、注射用冷冻干燥制品 4、冻干过程的异常现象及处理方法 （2）喷瓶 原因：预冻温度过高，时间太短；升华时供热过快，局部过热液化等 防