2012年左西孟旦分子作用机制及专家共识译文.docx

左西孟旦：分子机制和临床意义 左西孟旦作用机制专家共识摘要左西孟旦发挥Ca2+-增敏效应的分子学背景与其与心肌肌丝内Ca2+-感受器肌钙蛋白C分子间的特殊交互作用有关。多年来，已积累了重要的临床前和临床证据，发现左西孟旦及其长寿命代谢产物OR-1896可产生多种有益的多效性作用。首先，激活平滑肌细胞膜上的ATP-敏感性K+通道似乎是一个强有力的血管舒张机制。其次，激活线粒体内的ATP-敏感性敏感性K+ 通道则有可能使细胞作用范围扩大至线粒体ATP生成调节，与心脏保护效应的药理学机制有关。最后，现已明确，左西孟旦可产生亚型-选择性磷酸二酯酶抑制效应。在解释左西孟旦复杂的药理学机制之时，要求在现有证据框架内认真分析所有可能的药理学交互作用。这些数据表明，左西孟旦的心血管效应绝不仅仅是孤立的药物-受体交互作用，与其它类型正性肌力-血管扩张药物相比，还涉及其独有的有利的能量和神经激素改变。1. 引言 心肌细肌丝内的肌钙蛋白是心肌收缩过程调节的核心。作为3种肌钙蛋白亚单位中的一种，心肌肌钙蛋白C（Cardiac troponin C，cTNC）发挥着Ca2+-操控分子开关的作用，在心脏收缩期和舒张期内打开和关闭心肌力量生成。因此，收缩期收缩和舒张期舒张的动力学和范围都是由cTnC的Ca2+-结合特征协调的。例如，β-肾上腺素能–cAMP-蛋白激酶A信号通路激活后，细胞内Ca2+瞬态幅度升高，进而通过增加cTnC的Ca2+饱合作用增加力量产生。这一心肌力量增强模式可显著增加心肌耗氧量，从而限制了β-肾上腺素能信号传导通路在心脏病药物治疗中的利用。因此，过去数年间，围绕着心肌正性肌力与心肌氧消耗间看似密切的联系展开了强烈的药理学研究攻势[1,2]，希望通过精准调节细肌丝的Ca2+-应答性（例如，通过Ca2+-增敏剂，直接肌球蛋白活化剂）[1]和/或细胞内Ca2+-周期性变化（例如，肌浆网Ca2+-泵（SERCA）基因转移）[2]，而以临床所需的方式提高心肌收缩力。 左西孟旦（（?）{[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]-肼叉}丙二腈对映体），作为一种具有血管舒张特性的肌丝Ca2+-增敏剂正性肌力药物，早在10多年前即被推出用于治疗急性心力衰竭。随后几年间积累的左西孟旦数据基础已超出了临床上常规使用的所有其它正性肌力药物。早期临床试验观察到失代偿性心力衰竭（LIDO）或心力衰竭合并急性心肌梗死（RUSSLAN）患者的短期结局改善[3, 4]，由此所带来的最初的乐观情绪，已被大型临床试验SURVIVE和REVIVE的结果所冲淡，后者发现其对长期结局有较为不利的影响[5]。然而，就左西孟旦在急性心力衰竭治疗中的有效性而言，最新meta-分析[6–8]让我们看到了令人鼓舞的前景。左西孟旦的作用机制复杂，涉及：1）一种活性长寿命代谢产物OR-1896（（?） enantiomer of N-[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]乙酰胺对映体）、和2）可与心血管系统内超过1种分子靶点发生交互作用（表1，图1）。这一治疗效应的多重性可简化为左西孟旦的有利或不利特征。因此，在患者选择、治疗时机、给药方案和联合治疗背景下评价左西孟旦诱发的心血管效应时，应考虑到所有交互作用、仔细权衡其相对意义[9]。本文是在左西孟旦临床显著作用专家共识基础上完成的，意在作为左西孟旦在现有急性心力衰竭治疗药物中定位的参考。为此，本文对左西孟旦作用机制及其直接临床意义进行了简要回顾，试图消除长期积累下来的对其心血管效应的错误理解。2. 左西孟旦及其活性代谢产物OR-1896左西孟旦代谢过程，约5%的药物在大肠内转化为代谢产物OR-1855（（?）4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯胺的对映体），之后在肝内发生乙酰化，生成活性代谢产物OR-1896。左西孟旦的血浆蛋白结合率为98%，而OR-1896仅为40%：这即是总血浆浓度相对较低的代谢产物即可产生显著临床效应的原因[10]。左西孟旦的消除半衰期为1-1.5 h，与之不同的是，OR-1896的半衰期约为75 - 80 h，这使得其心血管效应可在24-h左西孟旦输注停止后仍可持续长达7-9天[11]。母体药物在严重肾功能不全或中度肝功能不全受试者中的药代动力学分布无改变，但其代谢产物的消除时间延长[12]。 3. Ca2+-增敏作用左西孟旦可与Ca2+-饱合cTnC发生交互作用，这是其Ca2+-增敏机制的基础[13]。现已明确，cTnC上与左西孟旦结合的部位位于其上与D/E连接区相邻N-结构域的疏水区[14,15]。与cTnC结合的左西孟旦上的哒嗪酮环和羰基氰化氯苯腙部分上有重要的氢键供体和受体基。因此，这些基团很可能会与Ca2+-饱合cTnC