临床专业-07级-戴婷-赵万红新.doc

郧阳医学院 学生科研基金申请书 课题名称：川芎嗪对大鼠AS形成中TLR4表达的影响 学生科研小组组长： 戴婷 专业： 临床医学 年级：07级 联系电话： 指导教师： 赵万红（药理学博士） 联系电话： 负责单位： 郧阳医学院第二临床学院 起止年限： 2009年12月～2011年3月 申请日期： 2010年4月 郧阳医学院教务处二○○九年制 填 报 说 明 申请书各项内容要实事求是，逐项认真填写、表达要明确、严谨。 各栏空格不够时，请自行加页调整。 负责单位填指导教师所在学院。 联系电话填固定电话和移动电话。 起止年限以下文当月算起，项目研究周期最长不超过十八个月。 申请书要求以A4规格打印或复印，并于左侧装订成册。 学生资格审查： 学生所在班级辅导员签字后到学工处审核盖章 药护（国际）学院学生到药护（国际）学院学生事务部 审核盖章 指导教师资格审查： 指导教师所在学院审核盖章 审查资格和签署意见后送报学校教务处，同时报送电子文档 (命名格式为：专业—年级—学生姓名—指导教师姓名.DOC、 专业—年级—学生姓名—指导教师姓名.PPT)。 一、立论依据（项目的研究意义、国内外研究现状分析、附主要参考文献） 目前，动脉粥样硬化性疾病导致的死亡迅速增加，已成为全球人口死亡的首位原因。感染性因素在动脉粥样硬化形成和发展中的作用逐渐受到人们重视最新研究表明，Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）可能是细菌感染与动脉粥样硬化炎症形成的一个桥梁。 Toll样受体是近年来新发现的一个介导天然免疫的古老家族。该受体的发现最早缘于对果蝇Toll（dToll）蛋白的研究。该蛋白是果蝇细胞负责信号传递的一类跨膜受体。1997年Janeway、Medazhitov和Rock等首次发现与果蝇Toll蛋白同源的人Toll蛋白基因及其编码的Toll样受体蛋白,即如今的Toll样受体4 (TLR4)蛋白[2-3]。TLR18~31个富含亮氨酸的重复序列组成的,其中TLR4具有24个亮氨酸重复序列。胞内区含有大约200个氨基酸残基,由Toll同源结构域和分子羧基端长短不同的短尾肽(0~22个氨基酸)组成。目前认为,10种TLR家族成员在机体对不同病原微生物的免疫反应中均有重要作用。证实是TLR4介导了对细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的反应。TLR4可在内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞以及心肌细胞中表达。进一步研究发现TLR4不仅是LPS的主要受体,还能识别类脂A、热休克蛋白60(HSP60)、Taxol等多种病原相关分子模式(PAMP),产生不同的效应。当LPS的信号作用于TLR4时,TLR4的胞浆内段与一个适配体蛋白MyD88(髓样分化因子88)的同源结构域相结合。MyD88包含两个结构域,与Toll受体同源结构域结合的羧基末端和氨基末端死亡结构域。该死亡结构域与白细胞介素-1(IL-1)受体相关激酶(IRAK)的死亡结构域相互作用引起 IRAK的自磷酸化。磷酸化的IRAK与肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)形成复合物,TRAF6通过适配体蛋白TAB激活TGF-β活化激酶1(TAK-1),最终通过IκB的活化导致转录因子NF-κB的激活和转位。NF-κB的激活可导致炎性细胞因子的合成和释放[4-5]。TLR4信号转导途径能介导NF-κB的活化，从而促进早期反应基因如肿瘤坏死因子（TNF-a）等的表达，进而引发一系列的炎症事件[6]。由于TLR4在识别细菌LPS及介导的炎症反应信号转导中的重要作用,其在感染性疾病中的作用也越来越多地引起关注。 自从1904年德国莱比锡病理学家Marchand首次提出动脉粥样硬化一词以来，人们对动脉粥样硬化的认识已逐步深入[7]。近几年发现炎症和免疫反应在动脉粥样硬化的发生/发展过程中发挥着重要作用,Ross等指出AS就是一种炎性疾病[8]。Edfeldt等发现在动脉粥样硬化斑中TLR4的表达显著提高,并证实正是通过TLR4的识