南京医科大学博坛-细胞与分子实验-周建伟选编.ppt

JWA-XRCC1水平影响胃癌细胞顺铂耐药 顺铂敏感的胃癌细胞 顺铂耐药的胃癌细胞 * * * * * * * * * * * * * * * D C Probe：5’-TAA TTT TTT TCG CGC GTG CGC GCG CGC GTA-3’ –biotin Competitor Probe： 5’-TAA TTT TTT TCG CGC GTG CGC GCG CGC GTA-3’ JWA通过E2F1调节XRCC1的转录水平 Mutated Competitor Probe：5’-TAA TTT TCG AGC TGC GTA GAC TCA CGC GTA-3’ B JWA通过调节MAPK信号通路影响E2F1的表达 A B A JWA维持XRCC1的蛋白稳定 敲减JWA加速泛素化酶对XRCC1的降解 JWA抑制XRCC1通过泛素-蛋白酶体途径降解 G JWA表达不受泛素化影响 JWA与DNA碱基切除修复—小结 氧化应激激活的JWA通过MAPK-E2F1转录调节XRCC1及其下游分子表达，启动细胞应答氧化应激机制 JWA与XRCC1相互调节核内表达量，协调DNA氧化损伤后的BER修复过程 JWA通过泛素化途径调控核内XRCC1的表达量 ① ② ③ ④ H2O2 H2O2 H2O2 H2O2 H2O2 H2O2 H2O2 JWA应答氧化应激调节BER信号通路的机制 Wang SY, et al. Nucleic Acids Res. 2009, 37(6):1936-1950 进一步的问题 细胞JWA表达水平是否影响其抵抗环境因素的损伤作用？ 细胞JWA表达水平与肿瘤易感性关系？ JWA与XRCC1的相互调节关系与肿瘤发生发展？ -76GG -76GC -76GC -76GG -76GC -76GG JWA基因-76GC多态性增加胃癌和食管癌易感性 Tang WY, JTEH, 2007 JWA SNP -76 GC JWA 应答氧化应激能力 肿瘤危险性 JWA基因的SNPs与肿瘤易感性有关 病例/对照=1096/814 Combined OR = 1.85 (1.15-2.81) B D C 膀胱癌 胃癌 食管癌 白血病 A JWA和XRCC1用于预测胃癌患者术后预后以及指导个体化治疗 * * JWA基因在人胃癌和癌旁组织中的表达 JWA XRCC1 * * 胃癌组织中JWA和/或XRCC1表达与预后关系 * * 胃癌组织中JWA或XRCC1表达对化疗效果的影响 * * 配对癌旁组织中JWA/XRCC1表达与预后关系 TNM I-II 期单纯手术胃癌患者术后生存 TNM III-IV 期单纯手术胃癌患者术后生存 JWA high JWA low N=423,p0.001 0 20 40 60 80 100 Cum. Survival(%) 0 20 40 60 80 100 120 Time(months) DNA修复蛋白XRCC1是调节胃癌铂类耐药重要分子 伊立替康通过TXNL1调节XRCC1，逆转胃癌铂类耐药 正常细胞：JWA 高 XRCC1高 及时修复DNA损伤 胃癌细胞：JWA 低 XRCC1 低 基因组不稳定 铂类耐药患者胃癌细胞：JWA低 XRCC1高 失调的DNA修复能力、抗凋亡能力 基因-环境交互作用 铂类药物耐药产生 JWA调节XRCC1修复DNA损伤 科学问题：胃癌细胞耐药的产生是DNA修复和凋亡平衡紊乱所致？ JWA? XRCC1? JWA ? XRCC1 ? JWA reverses cisplatin resistance via the CK2—XRCC1 pathway in human gastric cancer cells unpublished JWA与癌症——小结 是ROS应答基因 是药物通过ROS诱导肿瘤细胞凋亡的必需分子 是重要的DNA碱基切除修复蛋白 其表达水平影响机体对肿瘤的易感性 肿瘤组织中表达水平与患者术后预后有关，影响化疗效果 调节肿瘤细胞铂类耐药 JWA与环境化学物致癌的关系 Tobacco Smoke 通过多个环节抑制肿瘤发生 DNA Repair Cell Transformation Cancer ROS JWA X Cell Differentiation/apoptosis MFO OH BPDE O HO B(a)P MAPK MAPK Cell Migration