药理学总论讲述.ppt

四、药物作用的两重性 1、治疗作用 对因治疗（治本） 对症治疗（治标） 2、不良反应 副反应：治疗量下发生与治疗目的 无关的反应,药物所固有。 毒性作用：急性、长期毒性、三致 变态反应：与剂量无关， 如PG的过敏性休克。 后遗效应：停药后发生在有效浓度 下的效应，非常短暂。 特异质反应：先天遗传异常反应。 五、药物的作用机制 1、理化条件的改变 2、参与或干扰细胞的物质代谢 3、抑制或促进酶的作用 4、作用于细胞膜 5、影响活性物质释放 6、作用于受体 受体：存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核内，是一类介导细 胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学 物质，首先与之结合后通过中介信息放大系统，触发后续的 生理反应或药理效应。 受体的概念及本质 受体的本质属蛋白质（生物大分子、粘蛋白、糖蛋白） 药物—受体相互作用 配体：能与受体特异性结合的物质，一般指神经递质、 激素或药物。 受点：受体中某些亚基活性基因（并不是所有亚基都 能与药物结合）。 受 体 动 力 学 ①药物与受体结合 受体特点 特异性 亲和性 灵敏性 饱和性 可逆性 多样性 D + R DR E K1 K2 则： KD = K2 K1 = [D] [R] [DR] 当反应达平衡时，KD为： KD = [D] [R] [DR] ②药物和受体结合符合质量作用定律 ③生理效应与受体结合量成比例 a、Emax表示100%受体与D结合的最大效应，而结合 型受体占RT的 r效应值为： r= E Emax = [DR] [RT] = [D] KD + [D] b、当[D]KD时，(所给药量远远大于消除量） r=1，这时效应达最大。 KD= [D]?[1- r] r 当 r =0.5时，KD=[D] 从上式可见，如果用KD值表示亲和力，则KD↑，[DR]↓ （成反比关系）因为KD表示的是游离药浓度，但如设想 用相反的数一负对数来表示，则这时KD和亲和力成正比关系。 pD2= -log KD= log 1 KD pD2 —解离常数的负对数，为药物分子与 受体亲和力的定量指标。 c、以α表示药物的内在活性，则E= α ?[DR] 完全激动剂：结合量达最大，效应也达最大 α =1 部分激动剂：即使结合量达最大，也不能产生与完全激 拮抗剂：不管部分或完全结合，内在活性都为零 α =0 动剂的效应 0 α 1 pA2 — 竟争性拮抗药解离常数的负对数，拮抗剂 与受体亲和力的定量指标。 意义： （1）pA2值越大表明拮抗剂（很低浓度即有效） 作用越强。 （2）比较不同组织中受体性质：如用同一对拮 抗剂和激动剂在不同组织测pA2值，如得数 近似则表明受体的性质相似。 （3）观察一组激动剂是否作用在同一受体:用 一种拮抗剂分别测两种激动剂pA2值，如得 数近似，可认为作用在同一受体。 亲和力 内在活性 激动剂 拮抗剂 + + + - 两药亲和力相等时，效应强度取决于内在活性强弱。 内在活性相等时，效应强弱取决于亲和力大小。 拮抗剂 竟争性拮抗 曲线形状相同 Emax不变 量效曲线直线部分平行右移 非竟争性拮抗 量效曲线不平行右移 Emax↓ E log C 竞争性拮抗药 E log C 非竞争性拮抗药 部分激动剂 激动剂浓度低时—部分激动剂发挥激动受体效应。 部分激动剂达最大效应时，—发生与激动剂拮抗作用，曲线 平行右移。 两态模型 受体与药物的结合是一个不断改变的动态过程，而不是一 把钥匙和锁的关系。 Ri Ra Ri Ra 静息状态 DRa D DRi D 激动药（D） Ri Ra DRa P DRi P 部分激动药（P） Ri Ra DRa I DRi I 拮抗药（I） Ri Ra DRa S DRi S 反向激动药（S） 受体的二态模型示意图 箭头表示亲和力大小： ★ 受体的类型 共有5种 α γ β 效应器 酪氨酸激酶受体 配体门控离子通道受体 G 蛋白耦联受体 bingding catalysis GTP GDP 受体结构及相关的信号道路 ★细胞内信号转导 第一信使 第二信使 第三信使 ★受体的调节 受体脱敏 受体增敏 ★受体研究前景 受体的分离、纯化及结构分析 受体的亚型 新药开发研究 一、药物因素 1、制剂及给药途径 2、药物相互作用 影响药物作用因素及其他 ? 联合用药目的：用量↓，不良反应↓，疗效↑ 结构相同，作用相加 结构相同，作用相抗 结构相同所衍生出 来的衍生物 磺胺与PABA竞争 靶酶的作用 ? 联合用药结果： 相加作用 作用效果是一种代数和的关系 1+1=2 协同作用 作用较代数和还要大 1+12 相抗作用 作用效果较代数和小 1+1〈1或=0 三、机体因素 1、年龄 2、性别 3、遗传因素 7、时间因素 6、安慰剂 5、疾病状态 4、