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慢性心衰新药研发现状及展望 李 淑 梅 吉林大学心血管病诊疗中心 吉林大学白求恩第二医院 引起心脏损伤、心力衰竭的因素 一、心肌初始损伤因素 二、心肌初始损伤后果 1.严重者直接引起急性心力衰竭； 2.较轻者通过心脏重建、器官水平代偿，可以暂时维持心室泵血和（或）充盈功能，此时不激活神经内分泌； 3.当通过心脏心脏重建、器官水平代偿，不能满足机体代谢需要时，则需要调动机体整体水平的代偿机制，即激活机体神经内分泌系统，其后果有2： 1）暂时维持心脏泵血和（或）充盈功能，以满足机体代谢需要。 2）长期则加快、恶化心脏重建和心肌损伤，促进心力衰竭的进展。 三、继发心肌损伤因素：神经内分泌 心脏器官水平代偿不全时则激活全身代偿因素 参与完成代偿过程，例如： 1）RASS系统 2）交感神经儿茶酚胺系统 3）多种细胞因子 4）其他器官系统，例如肾脏等 柏格森名言： “促进生长的因素也是促进衰老的因素” 目前慢性心力衰竭的治疗四大基石中有三个是针对继发心肌损伤因素的：拮抗RASS系统、拮抗交感神经儿茶酚胺系统和利尿剂。 四、心力衰竭的促发因素 凡是能够增加心脏负担、抑制心脏泵血和（或）充盈功能的因素都可作为心力衰竭的促发因素 ，这些往往是心力衰竭发展过程中附加的、而且是可以消除的因素。 1）药物治疗缺乏依从性 2）容量超负荷 3）感染，特别是肺炎和败血症 4）严重脑损害 5）大手术后 6）肾功能减退 7）哮喘 8）吸毒 9）酗酒 10）嗜铬细胞瘤 11）高输出综合征，如：甲亢危象、贫血、分流综合征等 12）急性心律失常（心动过缓、室速、室颤、房颤或房扑、或室上性心动过速） 13）负性肌力药物，如维拉帕米 、 地尔硫卓B-阻滞剂等 14）非甾体类抗炎药　　 15）心肌缺血 ( 通常无症状) 包括心肌梗死。 16) 老年心脏急性舒张功能减退 五、指导药物治疗的心力衰竭发病机制 三大学说 血流动力学： 治疗原则是：改善血流动力学 临床应用药物：强心、扩张血管、利尿 神经内分泌学说： 神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。 治疗原则是：拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。 已经获得成功有：RAS系统、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂、BNP等。 负荷心肌病学说： 心力衰竭核心是心脏和/或心肌细胞负荷过重引起心肌病样改变，本质是 能量饥饿。 治疗原则是：改善能量代谢（如曲美他嗪） 心力衰竭治疗进展-指南更新 推荐用于所有心功能Ⅱ~Ⅳ级患者，获益证据确凿的药物包括：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂（均为Ⅰ/A）-适应症扩展到Ⅱ级患者。 推荐用于所有心功能Ⅱ~Ⅳ级患者，但获益证据稍欠的药物包括：ARB（Ⅰ/A)、伊伐布雷定用以降低心衰再住院率（Ⅱa/B），或替代用于不能耐受β受体阻滞剂的患者（Ⅱb/C）及静息心率偏快者。 并无利尿剂对慢性心衰病死率和发病率影响的相关临床研究，但利尿剂可减轻患者气促和水肿症状，推荐用于有心衰症状、体征，尤其伴显著液体滞留的患者。 窦房结阻滞剂伊伐布雷定应用的适应证? 适用于窦性心律的收缩性心衰患者。 已应用ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、且已达推荐剂量或耐受量，心率仍然》70次/分，并持续有症状（NYHAII-IV级），可加用依伐布雷定（IIa类，B级）。 不能耐受β受体阻滞剂的患者，心率》70次/分，也可使用依伐布雷定（IIb类，C级）。 SHIFT研究纳入标准： 6588例射血分数≤35％、窦性心率≥70次/分、有持续性症状（NYHA Class II-IV）的心衰患者，已给予利尿剂、地高辛、ACEI（或ARB）、 β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。 SHIFT研究结果： 1.主要复合终点显著降低（心血管死亡和心衰恶化住院风险显著降低18%。） 2.心衰患者生活质量显著提高 3.显著改善左心室功能，延缓左室重构 4.显著缓解心绞痛 钙增敏剂-左西孟旦（Levosimendan ） 与心肌细肌丝上肌钙蛋白 C 结合，增加TnC与Ca2+复合物的构象稳定，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力。 还可通