蛋白质去乙酰化酶抑制剂TSA的研究进展.pdfVIP

2012．09 西部大开发·中旬 实证分析 蛋白质去乙酰化酶抑制剂 TSA的研究进展 林 明星 ．张晓敏 ．杜敏 (云南农业大学动物科学技术学院。昆明 650201) 摘 要：组蛋白的乙酰化修饰将影响染色体结构和基因表达，但这种修饰是可逆，这就为肿瘤的治疗提供了乐观的前景。目前研究最多的 是组蛋白去 乙酰化酶抑制剂。它是一类新的治疗肿瘤药物，本文将初步介绍其 中羟肟酸类曲古抑菌素A的作用原理 ，相关研究及其发展前景。 关键词：组蛋 白乙酰化；曲古抑菌素A：肿瘤 中图分类号：1173—3 文献标识码：A 文章编号：1009—8631(2O12)O9-0121—02 肿瘤已成为当今世界危及人类生命的常见而严重 的一种疾病 ， transferases，HAT)和HDAC，两者之间的动态平衡控制着染色质的结 自上世纪 7O年代开始人们就致力于癌症的研究，虽然在癌症的发 构和基因的表达。HAT和 HDAC活性失衡与肿瘤的发生密切相关， 生和发展机制上有了一些了解 ，但仍不能从其本质上认清 。现今人 肿瘤细胞中通常发生由于染色体重塑而导致的基因转录调节异常。 类基 因组计~(humangenomepr0ject．HGP)基本完成 ，人们对 以癌症 总之 ，HAT对组蛋白的乙酰化可 中和组蛋白电荷 ，使 DNA结构 的研究转到基因表达调控上。最近的一些研究发现。基因的表达不 更加松散、开放 。而 HDAC的作用相反，它可通过对组蛋 白去乙酰 仅取决于其本身，不改变基 因序列的表观遗传修饰也起到一定的作 化 ，使 DNA结构更加紧密 ，从而抑制某些基因的转录表达，影响细 用。表观遗传是指基 因表达或蛋白表达的改变不涉及 DNA序列变 胞分裂。 化．但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传。表观遗传修饰对于 3TSA的相关实验研究 癌症 的发生、发展、诊断和治疗具有重要意义Ⅲ。异常的表观遗传修 TSA是 目前所知的最有效的HDAC抑制剂 ．在体外抗肿瘤的研 饰将导致基因的不正常表达．从而引起代谢紊乱、疾病的发生甚至 究中发现，纳摩尔(nmo1)浓度的TSA就具有较高活性，呈时间和剂量 致癌 。表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋 白修饰、染色体重塑和 依赖性方式显著抑制肿瘤细胞增殖。而且发现TSA对所有作用的 非编码RNA．其中DNA甲基化和组蛋白修饰是主要的，而 目前研究 HDAC都具有相似的Ki(平衡常数)，作用是可逆 的。TSA在体外对多 最多的是组蛋 白去乙酰化酶(histonedeacetylase。HDAC)抑制剂日。迄 种肿瘤细胞起作用 ，包括实体细胞瘤乳腺癌、口腔鳞癌 、膀胱癌、胃 今已开发出的一系列结构不同的HDAC抑制剂药物，主要有羟肟酸 腺癌 、鼻咽癌、肺腺癌 、人唾液腺癌、人脑胶质瘤细胞等和血液系统 衍生物、环状四肽类、氨基甲酸酯类衍生物、苯甲酰胺类衍生物及酮 疾病如白血病均表现出 良好的杀伤效果，经处理后这些细胞出现 明 类。羟肟酸类、短链脂肪酸类、环状四肽类、苯甲酰胺类、亲电酮类和 显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。 其他类 。 在乳腺癌细胞系 MCF一7、T一47D、ZR一75—1等的体内实验中，Vi 1蛋白质去乙酰化酶抑制剂 TSA gushin等发现 TSA抗肿瘤作用在 500p．gk／g～5mg／kg(皮下注射)存在 组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一种新的肿瘤诱导分化剂。能够有 剂量依赖性，并且未见 明显毒副作用 ，同时可显著诱导乳腺癌细胞 效抑制组蛋 白去乙酰化酶的活性。促进组蛋 白及非组蛋 白的乙酰化 中组蛋 白H4被高度 乙酰化 。 修饰．在转录和翻译后修饰水平调控肿瘤靶蛋白及凋亡相关蛋 白的 在 口腔鳞癌细胞系Tca一8113细胞研究中，韩斯琴高娃 等人通 表达和降解，活化凋亡信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡目。曲古抑菌素 过 MTY比色法结果表明，TSA呈时间剂量性抑制Tca一811