慢性粒细胞白血病发病机制题稿.ppt

大约65％的病人，除了有Ph染色体，还有其他细胞遗传学的异常。双Ph染色体，8号染色体三体和等臂染色体17p是最常见的继发性改变。异常的mRNA和蛋白质产物p210BCR-ABL见于转化为急性白血病病人的骨髓和血细胞中。 极少数的病例在转化后出现BCR-ABL融合基因的缺失，mRNA的缺失以及具有酪氨酸激酶活性的P210表达的缺失，这些发现提示异常的蛋白激酶并不总在维持急性期阶段状态中发挥独特的作用。相反，患者对于伊马替尼的高反应率，尽管只是临时的，提示突变的BCR-ABL产物通常在疾病的这一阶段发挥重要的作用。 很多在急性转化患者细胞内检测出的分子改变可能有助于CML克隆恶性行为能力的增加，包括N-RAS基因活化， p53基因重排，降钙素基因的高甲基化，以及ABL1基因的甲基化。一项研究报道了17%的原始细胞危象患者有p53基因突变。还有报道视网膜母细胞瘤1基因产物在CML细胞的表达缺失和有巨核细胞表型的急变相关。P16抑癌基因纯合子缺失与CML的淋系转化有关。11p13染色体的WT基因编码一个含锌指模块的转录因子，它只在转化为急变期的CML病人中出现。CML急变期中还出现EVI-1基因的过度表达。BCL-2，c-Myc和其它的基因也与CML的演变有关。 慢性期向急变期进展，增加的额外的遗传和表观遗传的变化，还没有完全清楚。在进展期慢性粒细胞白血病，粒细胞巨噬细胞祖细胞（GMP）通过β-连环蛋白激活获得异常的自我更新能力。 在大多数急淋变患者中存在继发性基因损害，其中有一些是由AID突变酶的异常活性介导的。在急变进展中，CDKN2A（ARF），MYC，RB1，AML1，TP53，和RAS基因的突变是经常获得的，及在大多数CML急变的情况下，在BCR-ABL1激酶域内的突变编码对TKI耐药。 在一项研究中，小鼠白血病模型表明，LSC表达主要组织相容性复合体（MHC）和共刺激分子，LSC会被白血病特异性CD8+效应CTL体外杀灭。相反，治疗性输注效应CTL到CML小鼠体内不仅未能清除LSCs，而且增加了LSC数。LSC增殖和分化诱导的CTL分泌IFN-γ。干扰素-γ增加白血病患者体外培养CD34+干/祖细胞的增殖和集落形成。 在肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-L1）的表达诱导T细胞功能障碍导致疾病进展。 最近使用信号转导与转录激活因子3 （STAT3）的条件基因敲除小鼠的研究表明，STAT3是引发疾病的关键。在治疗的情况下，STAT3不是疾病维护必须的，提示STAT3只是启动干细胞肿瘤阶段需要。在骨髓微环境中，STAT3在细胞因子环境中被BCR ABL依赖的途径激活。JAK／STAT3的活化能促进骨髓中在BCR ABL活性完全抑制情况下细胞的存活。 * 慢性粒细胞白血病发病机制 干细胞的定义和性质 如造血干细胞，干细胞特性是慢性粒细胞白血病干细胞的基本属性。CML干细胞来源于获得BCR-ABL突变的造血干细胞，能够自我更新和保持惰性的CP。在这个阶段，CML干细胞和分化的CML细胞功能、形态和表型几乎没有区别。 虽然自我更新的能力被认为是慢性粒细胞白血病干细胞的维持至关重要的，相关的机制和信号转导途径仍然不好定义。最近的研究表明，Wnt /β-连环蛋白信号是维持正常和CML干细胞必不可少的。Hedgehog（Hh）信号已被证明为CML干细胞的扩增和维持是必要的；早幼粒细胞白血病蛋白（PML）在HSC维持中被证明起到关键作用。 CML患者干细胞和祖细胞的表型与正常个体不同。例如，与正常祖细胞不同，血液循环大部分白血病的粒单核细胞集落形成单位（CFU-GMS）表达高水平的黏附受体CD44和低水平L-选择素。白血病CD34 +细胞过度表达多药耐药表型的P糖蛋白。 许多抗凋亡蛋白是在CML中高表达，促进细胞耐药。静止期CD34+细胞表达过多Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1和XIAP。 造血干细胞的细胞的特点是细胞表面表达ABC转运蛋白，特别是ABCB1（P-糖蛋白）和BCG2(BCR-P)，能泵出特异性药物。上面2种转运蛋白均在CP CML患者的原始细胞被发现与正常细胞相比过表达。在CP CML患者原始细胞和正常细胞相比Oct-1的表达减少，其是一种负责特定药物吸收的转运蛋白，包括伊马替尼。ABCB1、ABCG2的表达增加和Oct-1表达下降的组合可能造成CML祖细胞对治疗的反应差。 花生四烯酸5-脂氧合酶基因（Alox15/15-LO）是近年来发现的一个由BCR-ABL诱导的调节器，对伊马替尼无反应，其对CML干细胞功能很重要。在缺乏 Alox15情况下，BCR-ABL不能诱导小鼠形成CML。此外，Alox15的缺失通过影响细胞分裂和细胞凋损伤LSC的功能，导致LSCs最终耗尽。在人类慢性粒细胞白血病细胞和CD34