阿尔茨海默病免疫治疗的临床进展_杨策策讲义.pdfVIP

第26卷 第1期 2014年1月 生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol. 26, No. 1 Jan., 2014 文章编号：1004-0374(2014)01-0050-09 DOI: 10.13376/j.cbls/2014008 阿尔茨海默病免疫治疗的临床研究进展 杨策策，王　涛，肖世富* (上海交通大学阿尔茨海默病诊治中心，上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030) 摘　要：阿尔茨海默病免疫治疗以淀粉样蛋白 Aβ或 tau蛋白为治疗靶点。通过疫苗刺激产生靶标抗体的主 动免疫或直接给予抗体的被动免疫，可减轻 AD病理改变，有望延缓或阻止 AD病程进展。动物研究显示 了广阔的治疗前景，临床免疫治疗的部分药物已完成 III期试验，但未达到预期效果。综述近年来免疫治疗 AD的临床研究进展。 关键词：阿尔茨海默病；免疫治疗；临床试验；疫苗；抗体 中图分类号：Q42；R392；R749.16 文献标志码：A New development of clinical trial in immunotherapy for Alzheimers disease YANG Ce-Ce, WANG Tao, XIAO Shi-Fu* (Alzheimer’s Disease and Related Disorders Center, Shanghai Jiaotong University; Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200030, China) Abstract: Immunotherapy for Alzheimer’s disease has shown that targeting beta amyloid (Aβ) or tau protein with vaccines or antibodies can reduce pathology. Active or passive immunotherapy is expected to slow or stop the progress of AD. Significant advances in preclinical studies have shown strong evidence, but several clinical trials primarily targeting Aβ in phase III have failed. Herein we review primarily the progress of immunotherapy for AD in clinical trials. Key words: Alzheimer’s disease; immunotherapy; clinical trials; vaccines; antibodies 收稿日期：2013-07-12 基金项目：国家临床重点专科建设(2011-873,OMA- MH)；上海市科委重点课题(10411966400) *通信作者：E-mail: xiaoshifu@ 阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD，俗称 老年性痴呆 )已成为老年人的常见病、多发病和高 负担疾病。《中国老龄事业发展报告 (2013)》指出， 2013年我国老年人口数量将达到 2.02亿。据保守 估算，我国目前至少有 600万 AD患者，到 2020 年将超过 1 000万，由 AD带来的社会、经济、医 疗护理和家庭负担会更加严峻。AD病因仍旧未完 全阐明，目前上市药物主要是对症治疗。1906年， 德国医生 Alois Alzheimer首次描述了一例患有严重 记忆障碍、行为异常的女患者的脑组织病理解剖特 征，表现为大量的老年斑和神经元纤维缠结 [1] 。后 续研究证实老年斑由淀粉样蛋白 (β-amyloid protein, Aβ)在脑中沉积形成，主要为 Aβ42和 Aβ40两种形 式，由跨膜蛋白质——淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein, APP)经过 β、γ分泌酶水解形成， 两种肽段既可聚集成纤维形式沉积于脑组织，也可 以以可溶性单体、寡聚体、原纤维形式参与 AD发 生发展。遗传基因突变和外界环境易感因素共同作 用改变 APP正常代谢过程，导致 Aβ沉积形成老年 斑，而 tau蛋白异常磷酸化后聚集形成神经纤维缠 结，导致轴突运输、突触和线粒体功能受损和神经 元死亡等神经退行性变，进而导致认知损害、精神 行为