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从内分泌药物作用机制看晚期乳腺癌内分泌治疗策略 安徽省肿瘤医院 胡长路 2016.11.6 今年10月8日上午欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会晚期乳腺癌专场，报道了FALCON研究。该研究为一项全球范围的Ⅲ期随机、双盲、多中心临床试验，头对头地比较了氟维司群500 mg与阿那曲唑用于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的疗效和安全性，， 从FALCON研究说起 该研究纳入462例经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线化疗。 主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、临床获益持续时间（DoCB）、患者生活质量和安全性等。 结果显示： 中位随访25个月后，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能够显著改善患者PFS（图1），16.6个月对13.8个月，风险比（HR）为0.797（95%置信区间为0.637~0.999），P=0.0486。 次要研究终点中，氟维司群一线治疗的客观缓解率（ORR）达到46.1%，临床获益率（CBR）达到78.3%。而在中位随访25个月时，总生存事件仍不充足，目前成熟度仅为31%。 接受氟维司群和阿那曲唑的两组患者PFS曲线 亚组分析中无内脏转移患者接受不同治疗后PFS曲线 安全性分析结果显示，氟维司群和阿那曲唑内分泌治疗对患者生活质量的影响基本无差异，最常见的不良反应为关节痛和潮热。 研究结果证实，对于既往未接受内分泌治疗的绝经后激素受体阳性的局晚期或转移性乳腺癌，氟维司群一线内分泌治疗较阿那曲唑具有更强的疗效。 ········· 雌激素、雄激素 1977年 FDA批准他莫昔芬上市 1981年 第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特用于治疗BC 1984年 甲地孕酮用于治疗BC 1990年 戈舍瑞林（诺雷得）用于治疗晚期BC 1995年 非类固醇类芳香化酶抑制剂阿那曲唑 上市 2000年 固醇类芳香化酶依西美坦上市 2002年 FDA批准氟维司群用于治疗转移性BC 需要指出，乳腺癌患者卵巢切除是最早的乳腺癌内分泌治疗。 BC内分泌药物治疗历史 雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略 目录 雌激素受体是细胞内的一种糖蛋白，它对雌激素具有特殊的亲和力，它能选择性结合雌激素而形成一大分子蛋白，即雌激素受体蛋白。 雌激素受体是什么？ 雌激素受体结构及作用机理 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. 配体结合域(ligand binding domain, LBD) 非配体依赖的的转录激活区(ligand independent activation function 1, AF-1) 依赖配体的转录激活区(ligand dependent activation function 2, AF-2) 雌激素受体结构及作用机理 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. 热休克蛋白(heat shock protein, HSP) 雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略 目录 1、抑制雌激素的形成 绝经前的患者： 通过GnRH激动剂下调LHRH受体，从而抑制卵巢分泌雌激素。 绝经后的患者： 通过芳香化酶抑制剂（灭活剂、抑制剂）来抑制雄激素通过芳香化转化为雌激素，从而降低雌激素水平。 内分泌药物的作用机制 2、抑制雌激素受体。 针对雌激素受体：主要有他莫西芬（1977年FDA批准ABC）为代表的雌激素受体调节剂和氟维司群为代表的雌激素受体下调剂。 内分泌治疗原则 E ER ER ER E E E 雌激素 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2.