细胞增殖分子基础.pptVIP

p19(SKP1) 和 p45(SKP2) 作为 cyclin 相关蛋白从肿瘤细胞中被分离 SKP: S 期激酶相关蛋白 通过蛋白组学方法发现 * * 非肿瘤细胞 所有细胞增殖周期的运转是否依赖统一的分子装置驱动？molecular machinery 抑癌基因 抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子，它编码的蛋白质往往起阻止细胞周期进程的作用，其功能与癌基因相拮抗。 p53、Rb等 问题5. 还有哪些负调控者？ 问题系列一. 抑癌基因Rb和p53与人类癌症 生殖细胞突变 体细胞突变 Rb rb rb rb (Alfred Knudson) 视网膜细胞瘤 (age 13-18) ２次突变　　 遗传性视网膜母细胞瘤：儿童发病，双侧受累 视网膜母细胞瘤基因 Rb 的正常功能： 调节细胞周期， (非磷酸化的活化状态) 对G1-S发生抑制 p53 功能正常 DNA损伤 DNA损坏的细胞无法增殖 维持基因组稳定性 阻止 细胞周期进展 诱导 细胞凋亡 p53 功能丧失 DNA损坏的细胞增殖 基因组失去稳定性 细胞 逃脱凋亡 细胞周期 进展不受阻 P53 介导增殖阻滞和DNA修复 DNA-PK: DNA-dependent protein kinase ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated ATR: AT and Rad3-related protein kinase Schematic representation of the different apoptotic pathways controlled by p53. The activity of p53 is controlled in different ways depending on the cell context: post-translational modifications, cofactors and inhibitors) Cell Death and Differentiation (2003) 10, 397–399 p53: 25 years of research and more questions to answer 3 P53 介导凋亡 问题6. 还有哪些正调控者？ 问题系列一. 所有细胞增殖周期的运转是否依赖统一的分子装置驱动？molecular machinery 生长因子 细胞表面相应受体 触发一系列信号传递反应 激活细胞周期控制系统，相应调节蛋白产生 调控细胞周期的进行 表皮生长因子、转化生长因子等,它们的受体.下游分子等 生长因子信号途径和癌基因 细胞质 细胞核 活化细胞周期控制系统 生长因子 生 长 因 子 对 细 胞 周 期 的 影 响 基因突变造成所编码的受体异常 染色体易位造成所编码的激酶异常 持续激活 各种信号通过影响cyclin-Cdk间接影响细胞周期 发动机 加速器 制动器 Cyclin-CdK Cdk与cyclin结合 Cdk的磷酸化或去磷酸化 cyclin受调降解 Cdk的磷酸化或去磷酸化 Cdk抑制因子 生长因子；癌基因 抑癌基因 问题系列二 细胞如何准确地复制遗传物质及传给子细胞的？ DNA分子方面的保障机制 细胞调控的环节：复制的准确性、完整性、修复 分配的准确性 -- mitotic spindle assembly, sister chromosome separation, checkpoints… --replication origins, telomeres, centromere, kinetochore 问题1. 为什么DNA在周期中只复制一次？ 问题系列二 细胞如何准确地复制遗传物质及传给子细胞的？ 复制许可（licensing） CDKs, CDC7 ORC: Origin Recognition Complex M: MCM proteins 复制许可的调节 Origin ORC CDC6 CDT1 MCMs ORC CDC6 CDT1 MCMs Origin 有丝分裂 复制许可 G1 S G2/M p27 和 p53/p21 抑制复制许可 Origin ORC CDC6 CDT1 MCMs ORC CDC6 CDT1 MCMs Origin Cyclin E (cyclin AD ) /CDKs 有丝分裂 复制许可 p53 p27 p21 G1 S G2/M 细胞周期中防止再复制 Cyclin E (cyclin D/CDKs)