基于群体的复杂性疾病的病因研究.PDFVIP

书·述评· 基于群体的复杂性疾病的病因研究 胡永华! （北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京! ###$%） ［关键词］遗传异质性；混杂因素（流行病学）；交互作用 ［中图分类号］%’() *! ! ［文献标识码］+! ! ［文章编号］,-.,-/（0##-）#0.#%.#% ! ! 心脏病、肿瘤、糖尿病、肥胖、精神疾患等大量的慢性非传染性疾病严重威胁着人类健康，由其导致的早 逝、暂时与永久性伤残在各类疾病中占重要比例。这些疾病发病机制复杂，受多个基因及环境因素的影响， 被称为复杂性疾病（1234567 89:6;:6）。随着人口老龄化，复杂性疾病对健康、经济与社会的影响越来越突 出。人们曾热切地期待着人类基因组计划的进展会回答复杂疾病的各种难题，现在又在期待蛋白组学（42. =62391:）、药物基因组学（4;3;12?6@2391:）、环境基因组计划（6@A92@36@=;5 ?6@236 42B61=）的进展，期盼着 能够采取基于基因组信息的疾病预防措施，对新生儿进行疾病易感基因的识别，在早期把风险人群筛选出 来，然后对其环境因子、生活方式实施干预；期盼着当不幸患病时，可以进行基因诊断与基因治疗。事实上， 到目前为止我们在复杂性疾病病因研究方面的进展远没有满足人们的期望。但生物科学的蓬勃发展的确为 探索复杂性疾病提供了重要的知识与技术手段，如全基因组 CD+ 序列变异的多态性位点和标签 EDF（ =;? EDF）、快速高通量廉价的基因分型技术等。近年来，应用人类基因组学进展，针对复杂性疾病的病因开展了 大量的基于家系、基于社区、基于医院与基于特殊人群（如双生子、同胞对等）的群体研究，被称为基因组流 行病学或遗传流行病学。在此研究领域，现代分子生物学技术与生物信息学技术被广泛应用。但从所获得 的结果来看，各项研究之间的差异较大，一些结果截然相反。许多研究者都认识到，在研究的设计、实施与分 析方法方面还存在很多问题，如果不扫除其中的关键障碍，现有一些研究工作的意义将非常有限。 ! 复杂性疾病的异质性问题 许多复杂性疾病往往缺乏明确的、统一的判断标准。复杂性疾病是相对方面于单基因遗传病而言的，它 不依照经典的孟德尔模式遗传，很多位点相互作用并且和环境因素一起影响疾病的形成。疾病的临床表型 一般是几种不同的中间表型的复合体，这些中间表型背后有不同的遗传和环境因素的作用。以原发性高血 压为例，形成血压升高的机制有多种学说，相关的候选基因已有近百种，如与肾素.血管紧张素.醛固酮 （+EE）系统相关的诸多基因、 ! !# 基因、$% ! 基因、’%() 基因、** 基因等。血压增高是一种临床表型， 如果造成研究对象血压升高的遗传背景本身就存在差异，那么也就不难理解为何研究的结果常常不同。当 采用动物模型，用基因敲除技术进行研究时，常常能得出较为明确的结果，因为实验动物的遗传与环境因素 的背景是一致的，即结果是明确的。进行因果研究时，前提条件是“结果”必须是明确的。而对复杂性疾病 来说，特别是诸如冠心病、脑卒中、高血压、糖尿病、血脂代谢异常、肥胖等，其“结果”常常是不一致的，而对 这种不一致又往往以发病的不同机制（ 原因）进行解释。如遗传异质性问题，包括等位基因异质性（;556591 6=62?6@69=G）、基因座异质性（ 521H: 6=62?6@69=G）以及拟表型（46@2124G）。等位基因异质性是指一个基因 座上的两个或多个等位基因与同一性状独立关联的情况。基因座异质性是指不同基因位点上的两个或多个 CD+ 变异与同一性状独立关联的情况。总之，这样一种把“ 因”、“ 果”纠缠在一起的研究实在需要认真思 考。为解决病因异质性问题，有学者提出一些可借鉴的方法，如：（）采用相对孤立的人群进行关联研究可 ! I26:42@89@? ;H=2’: 6.3;95，GHJ KB3HL 68HL 1@ ·%· 北 京 大 学 学 报 （ 医 学 版 ） MNOD+P NQ FRSTDU ODTVRETWX（YR+PWY EITRDIRE）! V25L %’! D2L 0! +4L 0##- 在一定程度上解决病因异质性问题，但可供研究的病例少，而且研究结果的外推受限。（!）选择诊断与分类 明确的病例，挑选适当的中间表型、数量性状、早发病例、极端表型，可减少病因异质性的影响。（）采用大 规模的前瞻性队列研究。这是人们长久以来就打算开展的工作，募集数万（十万）名研究对象建立对列，采 集数万（十万）份生物学样本并贮存几十年，观察和记录研究对象健康或疾病转归，这是个巨大的工程，以前 曾被认为不可能，最近英国已经启动样本量达 #$ 万人的复杂性疾病遗传因素和前瞻性队列研究，募集 #$ 万 个英国中、老年人的基因样本，建立癌症等致命疾病的基因库