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疾病基因组学 基本概念 主要研究与疾病易感性相关的各种基因的定位、鉴定与关联分析（寻找治病突变） 人类疾病的遗传学分类 单基因：由一对等位基因控制，包括常显、常隐、性连锁 多基因：由多对等位基因控制，原发性高血压、冠心病、精神分裂症 染色体：染色体结构和数目发生畸变 线粒体遗传 遗传印记 获得性基因病：由病原微生物感染 分子病 1949年，由美国科学家L.C.波林在研究镰刀形细胞贫血症时提出 分子病由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合成量的异常所引起的疾病。 如何预测 候选基因关联分析 家系连锁分析的定位克隆 全基因组关联分析 家系连锁分析的定位克隆 单基因遗传病 它是利用遗传标记（RFLP 和微卫星等）在家系中进行分型，再利用数学手段计算遗传标记在家系中与致病基因产生共分离或自由分离。 这种方法又叫作基因组扫描法. 目前最常用的方法是优势对数计分法（ Lods ）, Lod 值代表两位点连锁的机率与不呈连锁的机率比的对数值, 3 肯定连锁, -2 否定连锁,介于 1 与 -2 之间则需增加家系材料.? 候选基因关联分析 假设所选标记或基因本身就是影响性状的主基因，根据已有的生理、生化背景知识，直接从已知或潜在的基因系统中挑选出可能对该性状有影响的候选基因 全基因组关联分析 Genome-wide association study，GWAS 应用基因组中数以百万计的SNP为分子遗传标记，进行全基因组水平上的对照分析或相关性分析，通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。 局限： 高出低收 除基因变异外还有转录、翻译、表观等 全基因组关联分析 研究基础 表型选择：选择的表型定义要精确和准确，可定量反应疾病危险程度的指标，可用于疾病临床亚型分析的特征。 研究对象：SNP,CNV 技术支持： 研究成果 CNV：基因拷贝数变异。 异常的DNA拷贝数变化（CNV）是许多人类疾病的一种重要分子机制。作为疾病的一项生物标志，染色体水平的缺失、扩增等变化已成为许多疾病研究的热点，然而传统的方法（比如G显带，FISH，CGH等）存在操作繁琐，分辨率低等问题，难以提供变异区段的具体信息。 研究结果 目前已经鉴定出的与人类复杂性疾病相关联的SNP位点有439个 不需要预先依据那些尚未充分阐明的生物学基础来假设某些特定的基因或位点与疾病相关联 2005年,Science杂志首次报道了年龄相关性视网膜黄斑变性GWAS结果 截至2009年10月,已经陆续报道了关于人类身高、体重、血压等主要性状,以及视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等几十种威胁人类健康的常见疾病的GWAS结果,累计发表了近万篇论文,确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和SNP变异 常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究 以精神疾病、高血压、糖尿病、食管癌和肺癌为突破口 2个课题建立和完善关键平台技术，提供技术支持和服务； 5个课题分别开展5种疾病的全基因组关联分析和药物基因组学的系统研究； 1个课题利用新的测序技术发现中国人群中重大疾病相关的新遗传变异； 1个课题开展网络信息平台建设及疾病易感性和预警检测技术的开发。 研究方式 技术基础 通过在一张芯片上用标记不同荧光素的样品（病例样品和对照样品）进行共杂交可检测样本基因组相对于对照基因组的DNA拷贝数变化（CNV），常用于肿瘤或遗传性疾病全基因组CNV检测，直观地表现出肿瘤及遗传性疾病基因组DNA在整个染色体组的缺失或扩增。对肿瘤而言缺失片段可能包含抑癌基因，而扩增片段则可能存在致癌基因。 不足 通过GWAS发现的许多SNP位点并不影响蛋白质中的氨基酸,甚至许多SNP位点不在蛋白编码开放阅读框(open reading frame,ORF)内,这为解释 SNP位点与复杂性状之间的关系造成了困难。 基因组时代的全方位疾病研究 技术优势 结合外显子捕获测序技术，可获得大量重要变异，节省项目成本 可挖掘DNA突变的来源和频率，结果验证率高 分析癌细胞的发生、发展和演化过程 能将正常细胞与癌细胞在遗传变异水平上区分开 分析结果： ? 单细胞所有点突变信息列表 ? 对所有检测出的SNP和InDel进行注释 ? 正常细胞和癌细胞的突变频率图谱 ? 建立进化树分析各肿瘤细胞的关系 ? 所有样品的原始数据和处理数据 新一代GWAS 与现在普遍运用的基于芯片（已知SNPs）的GWAS不同，新一代GWAS 针对整个外显子组或感兴趣的目标区域（已被GWAS等前期研究识别）进行高通量测序，能够发现新的致病性突变。不仅是已知的、常见的SNPs，新一代GWAS在发现尚未揭示的遗传信息方面（包括稀有SNPs和结构性变异）显示了惊人的优势。 参考文献 李庆忠，迟放