第五章 药物代谢详解.ppt

第五章　药物代谢 本章内容 第一节　概述 第二节　药物代谢酶和代谢部位 第三节　药物代谢反应类型 第四节　影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢和制剂设计 第一节　概述 药物代谢的概念 药物代谢的临床意义 2.药物代谢的临床意义 药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程度影响，与药效（强弱、时间）、安全性密切相关。 掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、方法、剂量和剂型有指导意义。 2.药物代谢的临床意义 (1)失去活性－－普鲁卡因 (2)降低活性－－氯丙嗪 (3)活性增强－－非那西丁 (4)药理作用激活－－前体药物 左旋多巴脱羧成多巴胺 (5)产生毒性代谢物－异烟肼的代谢物乙酰肼有肝毒 第二节　药物代谢反应类型 代谢反应类型 氧化、还原、水解反应 药物代谢途径研究 (1)侧链烷基的氧化： (3)杂原子本身被氧化 (4)芳香环羟化反应 主要发生在苯环的α和γ位。 (5)脱氨和脱硫作用 (7)嘌呤类的氧化 如6-巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。 茶碱 二甲基尿酸 甲基尿酸 P119 (8)醇和醛的氧化 　 1.第一相反应——还原反应 　 主要是－C＝O、 －C－OH、 －NO2、 －N=N－还原。 1. 氯霉素 1.第一相反应——水解反应 主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。 2.第二相反应——结合反应 指原型药物或一相反应产物的功能基团（如－COOH、 －C－OH、 －NO2、) 和体内内源性物质发生结合反应的过程。 产物常没活性，极性较大，易于排出。又叫解毒反应。 广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在肝中进行。 活性供体：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA） GA结合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等 （2）与硫酸结合 腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）参与反应。 (3)甘氨酸结合：－COOH (4)乙酰化：-NH2 (5)甲基化： 甲基来源于蛋氨酸。 二、药物代谢途径的研究 新药非临床前研究的重要内容之一。 研究内容：代谢产物的预测、分析、分离纯化和结构确证等。 基本程序：结构式预测代谢产物；给药后收集动物给药前后的尿样、血样、粪样，HPLC、LC-MS或分离制备后NMR/MS/IR结构鉴定。 第三节　药物代谢酶和代谢部位 药物代谢酶系统 药物代谢部位 首过效应 药物代谢酶催化机制研究方法 一、药物代谢酶系统 代谢酶主要存在于肝脏，也存在于肝外组织。 主要分为以下两类： 1.细胞色素P450（λmax=450nm） 细胞色素P450 (CYP)分为三大类 线粒体CYP，肾上腺皮质中表达，催化甾体激素的合成、转化、代谢 微粒体CYP ，即肝药酶，在肝实质细胞中表达，催化药物及外源性异物的代谢。 第三类CYP，在肝细胞中内质网和线粒体中表达，催化内源性活性物质如前列腺素、血栓素、胆固醇。 微粒体CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三个家族 催化药物的同工酶主要有CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6。 CYP3A4是肝脏中含量最为丰富的CYP450，约占成人肝脏中CYP450酶总量的30％，肠壁组织总量的70%，约有38个类别共150多种药物是它的底物，占可代谢药物的50％。 代谢酶催化特异性不强，同一种CYP可催化多种反应，同一代谢反应可由多种酶催化。 因此，药物间可能发生代谢性相互作用。 　　2.非P450酶系 　　主要指一些水解酶、结合酶和还原酶等 酯酶催化酯及内酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解 硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或杂环S的甲基化 二、药物代谢的部位 代谢部位：血流量、药酶分布 最重要的代谢器官－肝脏，大多数药物主要在肝脏内进行代谢。 胃肠道也是常见代谢部位，小肠上皮细胞中酯酶及CYP3A5有较高表达。 三、首过效应(first pass effect)与肝提取率(extraction ratio,ER) 2.肝提取率(ER) 指药物在肝脏中一过性代谢比例。 　 CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度，肝提取率介于0~1之间。 ER受到以下因素的影响 药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合 药物与肝脏组织的亲和力 肝脏血流量 药物代谢特征（代谢途径和催化机制） 肝清除率（CLh) 指单位时间有多少体积血浆中的药物