抗高血压药物的设计幻灯片.pptx

抗高血压药物设计 复习Ⅰ血压的形成 血压（blood pressure）：是指血管内流动的血液对血管侧壁的压强，即单位面积上的压力。通常所说的血压是指动脉血压。 动脉血压的形成条件： 心血管系统有足够的血液充盈（前提条件）。人的循环系统平均充盈压约为7mmHg 心脏射血（必要条件） 外周阻力。指小动脉和微动脉对血流的阻力，使心室每次收缩射出的血液大部分储存于主动脉和大动脉中，维持动脉血压的正常水平。 主动脉和大动脉的弹性储器作用。心脏收缩期，主动脉和大动脉弹性回缩缓冲动脉血压的升高，心脏舒张期，主动脉和大动脉弹性回缩，维持动脉内血流的持续性。 复习Ⅰ血压的形成 动脉血压的正常值： 收缩压100~120mmHg，舒张压60~80mmHg，脉压30~40mmHg 高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，为最常见的心血管疾病，可分为原发性高血压和继发性高血压（即高血压病）。 高血压诊断标准为： 收缩压 ≥140mmHg 或舒张压 ≥90mmHg。 高血压的形成原因 交感神经活性亢进 皮层下神经中 枢功能变化 神经递质浓度 与活性异常 交感神经系统 活性亢进 血浆儿茶酚胺 浓度升高 小动脉阻力 增加 各种病因 高血压的形成原因 各种病因 肾性水钠潴留 为避免组织过度 灌注机体代偿 小动脉阻力 增加 肾性血钠潴留 高血压的形成原因 血管紧张素原 血管紧张素Ⅰ 肾素 血管紧张素Ⅱ ACE AT1 小动脉收缩 醛固酮分泌 激活交感神经 高血压 心、血管重构 肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统激活 高血压的形成原因 细胞膜离子转运异常 细胞膜通透性增强 钙泵活性降低 钠泵活性降低 细胞内Na+、Ca2+升高 血管收缩 心、血管重构 高血压 调节机制 心交感神经释放去甲肾上腺素，作用于心肌细胞膜上的β肾上腺素能受体（以β1受体为主），引起心肌收缩力增强、心率加快和传导性增加。 β受体阻断药——以普萘洛尔为例 1．减少心输出量——可通过阻断心β1受体，抑制心肌收缩性并减慢心率，使心输出量减少，进而降低血压。 2．抑制肾素分泌——肾交感神经通过β1受体促使邻球器分泌并释放肾素，药物能抑制之，从而降低血压。 3．降低外周交感神经活性——也可阻断某些支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的β2受体，抑制其正反馈作用而减少去甲肾上腺素的释放。 4．中枢降压作用　已知下丘脑、延髓等部位有β受体，中枢给予微量普萘洛尔能降低血压，同量静脉注射却无效。与之相反的证据是，不能进入中枢的β阻断药，却有降压作用。因此中枢β受体在血压调节中的意义，尚待阐明。 交感神经抑制药——以可乐定为例 可乐定刺激脑干α2-肾上腺受体。该作用导致交感神经从中枢神经系统的传出减少，从而使外周阻力、肾血管阻力、心率以及血压降低，从而达到降血压的效果。 利尿药 一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿、造成体内Na+、水负平衡，使细胞外液和血容量减少之故。长期应用利尿药，当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时，血压仍可持续降低，其可能机制如下： 1.因排钠而降低动脉壁细胞内Na+的含量，并通过Na+-Ca2+交换机制，使胞内Ca2+量减少。 2.降低血管平滑肌对血管收缩剂如去甲肾上腺素的反应性。 3.诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。 调节机制 现代分子生物学研究证明，在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的mRNA，局部有相关基因表达，故提出在组织中存在独立的RAAS（系由局部合成），该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能，甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可增加血管的收缩性能，并促进去甲肾上腺素的释放，而导致血管收缩，血压上升，实验见AngⅡ能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖，增加蛋白质合成及细胞体积。 AngⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血管壁中层增厚等。 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） ACEI能使血管舒张，血压下降，其作用机制如下： 1．抑制循环中RAAS ACEI主要通过抑制AngⅡ的形成而起作用，对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素，也是用药初期外周血管阻力降低的原因。 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 2．抑制局部组织中RAAS 组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用，组织中的血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）与药物的结合较持久，因此对酶的抑制时间更长，进而降低去甲肾上腺素释放，降低交感神经对心血管系统的作用，有助于降压和改善心功能。此与药物的长期降压疗效有关，药物与ACE的结合方式见图26-1，以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽链的