毒理学第八章外源化学物致癌作用选编.ppt

阳性结果的确定 任何一项指标与对照组相比出现差异并存在剂量-反应关系，即使没有统计学意义，但是超出历史性对照范围，均视为阳性。 阴性结果的确定 实验设计的最低要求: 二种种属 二种性别 至少三个剂量水平,其中一个接近最大耐受量 每组动物至少50只 肿瘤发生率与对照组比较无差异。 结果报告： 应着重报告发现肿瘤的部位、数量、性质、癌前病变，以及其他毒性效应； 应报告剂量—反应关系及统计学分析结果。 如在动物组织中观察到良性和恶性肿瘤，并有良性肿瘤向恶性化进展的证据，在进行统计学分析之前将良性和恶性肿瘤合并是适宜的，但仍希望分别对良性和恶性肿瘤分别进行统计学处理。 评价该试验不同剂量良性肿瘤和恶性肿瘤的相对数量可有助于确定该受试动物对受试物的剂量反应关系。 另一方面，如果仅观察到良性肿瘤，并无恶性化进展的证据，则将此受试物认为是致癌物是不适宜的，此仅提示在该试验条件下需要进一步研究。 作为致癌作用模型的转基因和基因敲除小鼠 1．转癌基因小鼠：与转录启动子连接的癌基因转入后可直接在某些特定的组织中高效表达，这类转基因动物是研究化学物致癌作用的敏感体系。 2．肿瘤抑制基因敲除小鼠：去除抑癌基因。 三、人群流行病学观察 肿瘤流行病调查的结果判断应遵循的原则： 1、 证明接触者的发癌率高于对照组，或肿瘤病例中接触者的比例显著超过非肿瘤病例的配对对照 2、 肿瘤接触者死亡年龄明显比非接触者提前 3、 最好存在剂量-反应关系 4、 能排除共存的其它因素作用的可能性 5、 有动物致癌或细胞恶性转化试验支持 6、 所得的结论能够重复 致癌物的确定和评价 动物致癌物的确定： 两种或两种以上种系的动物阳性； 一种种属但经两次或多次独立试验为阳性； 一种种属一次试验阳性，但发生率高，多个部位发生，出现罕见类型肿瘤、诱发肿瘤的时间短。 人类致癌物的确定： 能够重复的肿瘤流行病学调查结果； 有剂量－反应关系； 动物致癌试验阳性。 第六节 阻断化学致癌过程的一些途径 一、控制致癌物的接触 对于已经明确鉴定出一些人类致癌物或致癌因素，应相应的采取预防措施，使人类避免或减少与之接触。如吸烟。 二、高危人群的检出与保护 1、常染色体显性遗传肿瘤（如视网膜瘤）家族成员杂合子。 2、常显有高度肿瘤好发倾向的疾病（如家族性肠道多发性息肉）的杂合子。 3、常隐有高度肿瘤好发倾向的疾病（如着色性干皮病、共济失调性毛细血管扩张症、先天性全血细胞减少症等）的病人及其杂合子。 4、有某些染色体异常的病人（如Down综合症）。 5、某些I相酶（如芳烃羟化酶）活性特别高或II相酶（如谷胱甘肽转硫酶）活性特别低的人。 6、抗氧化损伤能力（如超氧歧化酶或过氧化物酶）活性特别低的人。 7、某些有修复缺陷的人。 8、患有某些肿瘤经药物或手术治疗后的缓解期的病人。 9、高癌家族成员。 10、某些致癌物有大量接触的人。 三、化学预防 化学预防肿瘤药物的作用机制： ①防止致癌物的生成 ②使有致癌活性的物质灭活 ③保护靶细胞，阻止致癌物作用于靶分子 ④修复靶分子的损伤，阻止癌变表型的表达 ⑤阻止癌变的发展 化学预防的措施 1、阻止摄入，降低吸收量 2、阻止致癌物在体内的生成 3、致癌物的体外灭活 4、阻断致癌物对靶分子的作用 5、调节基因表达与DNA修复功能 啮齿类动物对多数致癌物易感性较高，寿命相对较短，费用也较低，生理和病理学资料较完备，因此使用最广泛。 无作用剂量、阈剂量和发生肿瘤剂量 肿瘤潜伏期即从摄入受试物起到发现肿瘤的时间，因为内脏肿瘤不易觉察，通常将肿瘤引起该动物死亡的时间定为发生肿瘤的时间。应对试验结果进行仔细的统计学分析，并研究剂量—反应关系。 无机致癌物：通过选择性改变DNA复制的保真性，导致DNA的改变，如金属镍、铬或它们的盐类等。 2、表观遗传毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogen）：指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。 （1）促长剂：本身无致癌作用，在给予遗传毒性致癌物后再给予促长剂，可以增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可以促进“自发性”转化细胞发展成癌。如苯巴比妥、二丁基羟基甲苯等。 （2）内分泌调控剂：主要改变内分泌系统平衡及细胞的正常分化，常常起促长剂作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等。 （3）免疫抑制剂：主要对病毒诱导的恶性转化起增殖作用，如嘌呤同类物。 （4）细胞毒剂：可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌症发展。如次氮基三乙酸、氯仿等。 （5）过氧化物酶体增殖剂：可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基已酯。 （6）固态物质：物理状态是关键因素，可能涉及到细胞毒性。如塑料、石棉。 3、其他： 助致癌物：本身既不具有引发作用，也