第八章药物合成设计——逆合成法-Copy详解.pptVIP

第八章 合成设计原理 ;;第一节 合成设计概论;合成设计关键技术;合成设计四大步骤; 2．原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体n）视为后一步合成(中间体n－1)反应的原料。;逆合成法原理 逆向合成推理示意图： ;表7.1 合成元和合成等效剂的几个实例 ; 合成元的类型：;6．结构变换的主要类型;改变靶分子碳骨架的结构变换：P300 （1）逆向切断——切断化学键的方法把靶分子骨架拆分为两个或两个以 （dis) 上的合成元，以此来简化目标分子的一种结构变换方法;不改变靶分子碳骨架的结构变换：P301 （1）逆向官能团互换 （FGI);官能团转化的主要目的是： ① 使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料； ② 为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式； ③ 添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。 总之，逆合成分析就是通过以上三种骨架转化和三种官能团转化而实现的。 ; 7．逆合成元（ertron） 在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的结构单元.只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合成元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。 ;第三节 合成设计的逻辑学P302; 合成树 为合成目标分子设计的多条相互关联或相互独立的逆合成路线的平面展示图，犹如一株倒长的树，该图像就称为合成树。;? ; 骨架的形成往往离不开官能团的协同作用，因为碳-碳键形成的位置往往就在官能团所在的或受官能团影响的邻近部位上。因此，要形成碳-碳键，必须考虑在目标分子官能团附近的适当位置上拆卸目标分子。;合成：;合成：;例5： 逆合成分析：;; 3. 优先在官能团处切断 官能团是分子中最活跃的部位，也是键容易连接的地方。在逆合成分析中，应优先考虑官能团处的切断。;合成：;4. 添加辅助官能团后再切断 有些化合物直接拿来切断比较困难，此时如果在某一部位添加某种官能团，问题就会得到解决。但在添加辅助官能团时应确认它又是易被除去的，否则不能添加。 ;合成：;合成：;? ;合成：; 6. 链分支处优先拆开 目标分子中支化度较高的部位，常常是由一些碳－碳成键反应造成的。优先拆开目标分子中支化度较高部位的碳链，有助于快速简捷地简化目标分子。 ;TM13合成：;合成：;? ;合成：;合成：;第四节 几种重要化合物的合成路线设计 P311 1. 单官能团化合物 将目标分子通过结构变换的逆合成分析，变换为结构较为简单的合成前体，必须将目标分子的结构进行适当的拆开——分子的拆开，也就是将目标分子中的某些化学键进行切断。根据拆开的化学键的相对位置，单官能团化合物的切断可分为：α-切断、β-切断和γ–切断等数种方式：;合成：;? ;? ;? ; 1.2 胺的切断及合成路线设计 合成胺最常用的方法是用卤代烃与氨作用，但这一反应最大的缺点是产物为混合物，不利于高产率的有机合成要求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。;合成：;合成：; 1.3 羧酸的合成 羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，还有两种方法可利用：一种是利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。;TM25合成：;合成：; (2)α-羟基酮 α-羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后在叁键上催化水合制得。所以α-羟基酮的切断方式如下： ;? (3)α-羟基酸 α-羟基酸一般可利用醛、酮与氢氰酸的亲核加成产物的水解获得的。其逆合成思路为：;例29： 逆合成分析：; 2.2 1,3-二官能团化合物 (1)β-羟基羰基化合物和α,β-不饱和羰基化合物 β-羟基羰基化合物属于一种1,3-二官能团化合物，由于它很易脱水生成α,β-不饱和羰基化合物, 所以在此将二者的合成放在一起讨论。β-羟基羰基化合物是醇醛（酮）缩合反应的产物，所以切断β-羟基羰基化合物的依据是醇醛（酮）缩合反应。;例31： 逆合成分析：; 此外，β-羟基羰基化合物还可以利用Knoevenagel反应、Reformatsky反应、Perkin反应、Claisen-Schmidt反应、Doebner反应、Cope反应等（详见第2、5 章）来合成。这些反应同时也是α,β-不饱和羰基化合物的切断依据。合成α,β-不饱和羰基化合物的反应归纳如下：;? ;例