13.药物遗传学2-13幻灯片.pptVIP

第十四章 药物遗传学 Chapter 14 Pharmacogenetics 特应性（idiosyncracy）：不同的个体对某些药物可能表现出不同的反应，有的甚至出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性。 药 物 遗 传 学 环境：摄入的食物，服用的其它药物等。 遗传： 1957年，Motulsky发现药物特应性与遗传有关 ——“个体对药物的特应性归根结底是由基因引起的 ” 影响个体对药物特应性的因素： 1959年，Vogel正式提出药物遗传学的概念。 药 物 遗 传 学 药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。 Contents 第一节 药物反应的遗传基础 第二节 环境因子反应的遗传基础 第三节 药物基因组学 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 分布 与靶细胞（受体）相互结合 生物转化（降解、解毒---） 一系列酶促反应 排泄 结构基因 第一节 药物反应的遗传基础 第一节 药物反应的遗传基础 一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢 （一）异烟肼代谢 （二）琥珀酰胆碱敏感性 二、药物受体遗传与药物效应 （一）恶性高热 三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症 Description of the contents 一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢 遗传多态性（genetic polymorphism）：正常群体中的同一个基因位点上具有多种等位基因。 参与药物代谢和药物效应的相关蛋白普遍存在遗传多态现象，由此导致药物和机体相互作用出现多种表型。 案例13-1 患者1：张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方痰结核菌检查转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。 患者2：李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗方案同上。治疗1周半后转阴。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。 案例14-1 （一）异烟肼代谢 （一）异烟肼代谢 异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸和肼的化合物。 由肾排出 由肾排出 快灭活者（rapid inactivator）：口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110分钟。 慢灭活者（slow inactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。 人群中不同个体对异烟肼代谢的速度不同： NAT1：870bp可读框，编码蛋白质分子量为33kD，负责某些芳基胺药物的N－乙酰化； NAT2：870bp可读框，编码蛋白质分子量为31kD，负责异烟肼等药物灭活，有多态性。NAT2基因的错义突变可使其基因产物——肝脏N－乙酰基转移酶不稳定活性降低。 NATP: 假基因 NAT基因簇 N—乙酰基转移酶 （N-acetyltransferase, NAT） 野生型等位基因（R）：NAT2*4 常见的慢型NAT2突变等位基因（r）： N—乙酰基转移酶2 （NAT2） 快灭活者：RR/Rr（酶活性正常） 慢灭活者：rr（酶活性降低） 快灭活者：由于其异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。 慢灭活者：疗效好。 异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应 治疗效应 N－乙酰基转移酶 快灭活者——肝炎 异烟肼 乙酰化异烟肼 肝脏中降解 异烟酸＋乙酰肼 肝内形成酰化剂 导致肝组织坏死 异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应 不良反应 慢灭活者——多发性神经炎 异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6失活，从而导致维生素B6缺乏性神经损害。 异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应 不良反应 异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种族存在较大差异。 慢代谢者： 埃及人：83% 白种人：49%～68% 黄种人：5%～20% 爱斯基摩人：5% 分类 快灭活者 慢灭活者 N乙酰基转移酶活性（基因型） 治疗效应 不良反应 （机制） 异烟肼代谢 案例13-2 患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用