细胞信号转导与疾病讲述.ppt

核因子－ΚB与炎症 核因子－ΚB（nuclear factor-kappa B, NF- ΚB ）最先是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白Κ轻链基因的ΚB序列特异性结合的核蛋白因子，现已知ΚB序列存在与多种基因的启动子和增强子中， NF- ΚB 通过调控其基因转录，在机体免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。 NF- ΚB与抑制蛋白单体IΚB结合，以无活性的形式存在与胞浆中。 TNFα 、 IL-1 、病毒、氧化剂、佛波酯、细菌毒素等激活胞浆中的蛋白激酶 IΚB磷酸化并与NF- ΚB 解离 NF- ΚB入核与特定基因DNA ΚB 序列结合 基因转录 细胞因子、炎性介质合成释放增加 在与许多炎症中，均可见NF- ΚB 激活。 NF- ΚB 的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF- ΚB 活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。 三. 胞内信号转导异常与疾病 四. 多个环节细胞信号转的障碍与疾病 （一）非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病） （二）细胞信号转导的障碍与肿瘤 Insulin pathway （一）非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病） 患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80％患者伴有肥胖。 胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。其中与信号转导障碍有关的是： 1.胰岛素受体异常 2.受体后信号转导异常 1.胰岛素受体异常 胰岛素受体是四聚体（α2β2）分子，属于RTKs之一，其它RTKs均为单体。 胰岛素受体分子也可以看作是由两个αβ亚基组成的二聚体，肽链间由二硫键相连接，它的两条α链（实含Cys是识别和结合胰岛素部位）位于细胞外部分，而两条β链各跨膜一次（具有PTK活性）。 根据胰岛素受体异常的原因可分为： （1）遗传性胰岛素受体异常，包括 受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸 受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，胞内区 TPK结构异常 （2）自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体 （3）继发性胰岛素受体异常 任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调 2.受体后信号转导异常 目前认为PI3K作为一个转递受体TPK活性到调节丝／苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。 Ⅱ型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。 PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。 此外还有IRS-1和IRS-2的下调使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻。 （二）细胞信号转导障碍与肿瘤 细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。 1.促细胞增殖的信号转导过强 ⑴ 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子 ⑵受体的改变 ①某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达 ②突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活 ⑶细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。 2.抑制细胞增殖的信号转导过弱 生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失 Smad2 SARA Smad2 Smad2 Smad4 Smad4 P300 Fast2 P300 Smad4 Smad2 Fast2 -P -P -P P15、P21 Smad6,7 细胞膜 胞浆 核膜 Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅰ GS Betalycn Endogli