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第二章 生物药物的质量管理与控制 生物制药工艺学 可以治病，也可致命 ——药物的两重性 第一节 生物药物的安全管理 药品的特征属性 有效性 （Effectiveness） 安全性 （Security） 稳定性 （Stability） 适用性 （Applicability） GLP （药品临床前试验质量管理规范） GCP （药品临床试验质量管理规范） GMP（药品生产质量管理规范） GSP （药品经营质量管理规范） ADR（药物不良反应）监测 药品管理法 临床前研究中的新药安全性问题 —以治疗用生物制品为例 药学研究 1.生产用原材料研究 2.原料生产工艺的研究，要求确定的理论和实验依据及验证资料 3.制剂处方及工艺研究，辅料的来源和质量标准及有关文献资料 4.质量研究，包括参考品或对照品研究,以及与国内外已上市销售的同类产品比较的研究 5.临床试验申请用样品的制造和检定记录 6.制造和检定规程草案，及检定方法验证资料。 7.初步稳定性研究。 8.直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 临床前研究中的新药安全管理 —以治疗用生物制品为例 药理毒理研究 　1.急性毒性试验 　2.长期毒性试验 　3.遗传毒性试验 　4.生殖毒性试验 　5.致癌试验 　6.免疫毒性和/或免疫原性研究 　7.溶血性和局部刺激性研究 　8.复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验 　9.依赖性试验 临床研究中的新药安全管理 —以治疗用生物制品为例 临床研究阶段分期 　 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。(20例) II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 (100例)　 　 III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。 (300例) 　 IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。 教材勘误（17页） 1988年，卫生部颁布首部具有法律效应的《药品生产质量管理规范》 1998年，修订后的《药品生产质量管理规范》由新成立的国家药监局颁布，规定自1998年7月1日起，分剂型、分步骤、限期强制实施ＧＭＰ的规划，要求所有药品制剂和原料药生产企业（或车间）在2004年６月３０日前必须通过ＧＭＰ认证，否则一律停止生产。 GMP管理的核心是：按GMP要求组织药品生产 。 药品生产中的安全管理---GMP规范 GMP哲学 好的药品不是检验出来的,而是生产出来的 QA QC GMP规范中的药品质量 QA与QC的概念 QA：Quality Assurance，质量保证。对药品生产过程中与质量有关的各个环节进行监控，包括对最后成品药物的出厂批准。 QC：Quality Control，质量检验。确保进行所有必要的检验，所有物料或产品质量只有确认符合要求后方可使用或投入市场。 GMP认证 药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的一种手段，是对药品生产企业(车间)实施GMP情况的检查认可过程。 药品流通与使用中的安全管理 GSP（Good Supply Practice）药品经营质量管理规范 规范药品经营企业在药品的购进、储存、运输和销售等环节的质量管理，要求企业建立包括组织结构、职责制度、过程管理和设施设备等方面的质量体系，并使之有效运行。 ADR（Adverse Drug Reactions）药物不良反应监测 ADR指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应 第二节 生物药物的质量研究与检验 药品质量标准是如何确定的？ 理化特性分析/结构确证/鉴别试验/纯度测定 含量测定/活性测定/杂质分析研究 生产工艺确定以后，根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据，用统计学方法分析确定质量标准 SFDA批准上市后，形成新药试行质量标准。企业按照标准检验药物，核准出厂。 新药试行质量标准转为局颁正式药品质量标准 局颁标准长期施行，符合相关规定，可升国家药典标准 药品研究开发阶段 药品生产流通阶段