β-内酰胺类抗生素及非典型类.doc

第一节　β-内酰胺类 　　基本结构特征：　　　　（1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类）　　（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性　　两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。　　青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。　　酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。　　　　（5）都具有旋光性，　　青霉素：2S、5R、6R　　头孢霉素：6R、7R　　（6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质　　　　一、青霉素及半合成青霉素类　　（一）青霉素钠　　　　母核上3个手性碳2S,5R,6R　　1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐　　2、性质不稳定：　　　　内酰胺环不稳定　　酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏　　（1）不耐酸　 不能口服　　（2）碱性分解及酶解　　（3）半衰期短　　解决办法有三种：　　①排泄快，与丙磺舒合用　　②羧基酯化，缓慢释放　　③与胺成盐延长时间　（4）过敏反应　　生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原　　过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基　　　　交叉过敏，皮试后使用！　　青霉素的缺点：　　①不耐酸，不能口服　　②不耐酶，引起耐药性　　②抗菌谱窄　　3、发展半合成青霉素（词干西林）：　　（1）耐酸青霉素　　6位侧链具有吸电子基团　　（2）耐酶青霉素　　侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻　　（3）广谱青霉素　　侧链引入极性大的基团，如氨基　　　　半合成青霉素　　（二）氨苄西林　　　　化学名：6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物　　4个手性碳，临床用右旋体　　　　（1）性质同青霉素，可发生各种分解　　（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）　　（3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应　　第一个广谱青霉素　　（三）阿莫西林　　　　化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-［（R）-（-）-2-氨基-2-（ 4-羟基苯基）乙酰氨基］-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。　　1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基　　2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体　　3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快　　4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮　　（四）哌拉西林　　　　1、是氨苄西林的4－乙基哌嗪甲酰胺衍生物　　2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌　　（五）替莫西林　　　　6位有甲氧基，对β－内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性　　　　　　二、头孢菌素及半合成头孢菌素类　　比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小　1、头孢氨苄 结构：3为甲基，7位侧链氨基（同氨苄西林）；3个手性碳 性质：酸性，除共性，对酸稳定 3、特点：对头孢菌素3为原来的乙酰氧基进行结构改造，明显改善抗菌效力和药代动力学性质 2、头孢羟氨苄　　　　化学名：（ 6R,7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物　　碱性下迅速被破坏　　3－甲基稳定性好、可口服　　 3、头孢噻吩钠　　　　第一个半合成头孢类　　头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环　　3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学　　3、头孢美唑　　　　3位是 硫代四唑环　　7α位有 甲氧基，耐酶性强　　7位侧链端头含 氰基　　3、　　4、头孢克洛　　　　化学名：（6R，7R）-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物　　3位取代基为氯、（甲基、乙烯），提高稳定性提高，改善药代动力学性质等　　5、头孢哌酮钠　　　　化学名：（6R,7R）- 3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-7-[（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。　　3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质　　6、头孢噻肟钠　　　　化学名：（6R,7R）-3-[（乙酰氧）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-