第三章药物效应动力学综述.ppt

第三章 药物效应动力学;内容提要;第一节 药物的基本作用; 2.药物的基本作用 1）兴奋作用 2）抑制作用 二、药物作用的方式 1、直接作用和间接作用 2、局部作用和吸收作用 3、药物作用的选择性;药物作用的选择性 概念：药物仅对某一两种组织器官发生明显作用，而对其它组织作用很小或毫无作用。 药理基础： a 药物分布不均匀；b 药物与组织亲和力不同 c 组织结构有差异；d 细胞生化功能有差异 ;第一节 药物作用的基本规律;第一节 药物作用的基本规律;药物不良反应;副作用;2.毒性反应 (toxic reaction);3、致突变、致癌、致畸; (1961);;;8. 耐受性和耐药性;9.药物依赖性;10. 停药反应;歌 诀;第二节、药物剂量与效应关系一、药物的剂量与效应;;二、量效曲线;量反应量效曲线 量反应：药物的效应强弱呈连续增减的变化，称～。如心率、血糖等。;;三.量效曲线的意义;;TI(A)=11/4=2.75 TI(A) ＞TI(B) 安全范围----LD5/ED95 A药物8/7为1.14， B药物更安全!;第三节 药物与受体;（二）特异性药物作用机制：药物作用与其化学结构密切相关，是通过药物分子自身结构的特异性与机体生物大分子的功能基团结合，引起生物效应。;具有特异性识别配体或药物能力。 与配体结合后能产生生物效应;内源性配体;高敏感性（Sensitivity）：很低浓度配体就能与受体结合而产生显著效应。 高特异性（Specificity）：一种特定受体只与其特定配体结合，产生特定效应。 高亲和力 (Affinity )：配体的表观解离常数KD一般在10-12～10-9mol/L之间。 可饱和性 (Saturable): 受体数量有限。 可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换。;三、受体与药物的相互作用;药物必须同时具有亲和力和内在活性，才能激动受体产生效应。只有亲和力而没有内在活性的药物可与受体结合，但不能激动受体而产生效应。 内在活性：α(α =1，α=0，1 ＞α ＞ 0) 亲和力：PD2(-lgKD)，与亲和力成正比。 KD，引起50%最大效应时的药物浓度，与亲和力成反比。;a;50;完全激动药（Full Agonist） ? = 1 部分激动药 (Partial agonist) 0 ? 1 拮抗药 （Antagonist） ? = 0 ; 降低其亲和力，而不改变内在活性，Emax不变 增加激动药剂量后量效曲线平行右移;;激动药 ＋递增剂量的竞争性拮抗药;剂量比 (Dose ratio);非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 与受体不可逆结合。在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax。;机制： 拮抗药与受体呈强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体;激动药;储备受体 (Spare receptors ) 通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体 酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应;Spare receptors (receptor reserve);五、受体类型 (Receptor classes); 1. 配体门控离子通道受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）;4-5个亚单位（肽链）组成，反复多次穿过细胞膜;2. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白参与 配体：肾上腺素、DA、5-HT、血管紧张素、缓激肽;肽链，7个?-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区;G-蛋白 (鸟苷酸结合蛋白)： 细胞膜内侧，由?、?、? 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP? Gi： 抑制AC cAMP? Gp：激活LC IP3? Go：调节离子通道，主要存在于大脑 Gt： 激活视觉;3. 酪氨酸激酶受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶;配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 D