OKY046安全性研究第1报.doc

OKY-046·HCl的毒理学研究 （第1报） ——大鼠、小鼠、狗以及幼年小鼠、幼年大鼠的急性毒性试验—— 桔生藥品工業株式会社 中央研究所 伊坂 哲男 柴田 信男 百瀨 泰紀 伊佐治正幸 清澤 岩水 矢口 友則 内藤 惇 小野藥品工業株式会社 福井安全性研究所 洒井芳紀 松岡 康夫 日本実騴医学研究所 平井出良彦 概要 对小鼠及大鼠在经口给药、静脉给药、皮下给药时讨论了OKY-046·HCl的急性毒性，并同时对幼年小鼠、幼年大鼠及犬在经口给药情况下的急性毒性进行了研究。 1）在一般症状观察中，各给药途径中小鼠及大鼠均出现镇静、自发性运动减少、呼吸变深、呼吸困难、阵挛性惊厥及强直性抽搐等现象，在犬则观察到呕吐、腹泻等症状。 2）死亡动物几乎在24小时内发生死亡，死因认为是循环障碍及呼吸功能不全所致。 3）存活动物恢复性良好，故认为无延迟性毒性 4）在剖检及病理组织学检查中，试验中死亡动物有肺、肝脏、肾脏瘀血及胃、小肠粘膜出血等现象；存活动物经非经口给药时，观察到给药部位有硬结、脱毛、坏死等现象。 5）在经口给药中，LD50小鼠雄性为4,074.0mg/kg，雌性为3,843.9mg/kg；幼年小鼠雄性为4,191.4mg/kg，雌性为3,196.4mg/kg；大鼠雄性为6,840mg/kg，雌性为6,620mg/kg；幼年大鼠雄性为4,164.4mg/kg，雌性为4,261.7mg/kg；狗在5000mg/kg以上，且无性别差异。此外对幼年动物的毒性不是特别强。 前言 OKY-046是特异性血栓素A2（thromboxane A2）合成酶抑制剂1-3），其钠盐作为注射剂在临床上用于蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及作为脑血管改善药来使用。而针对其对呼吸道过敏症的抑制作用4、5）而开发的OKY-046盐酸盐（以下简称为OKY-046·HCl），作为口服剂型，有希望作为支气管哮喘治疗药物来开发。 本试验作为对OKY-046·HCl安全性评价的一个环节，对小鼠、大鼠及狗的急性毒性进行了研究。进而通过对幼年小鼠及幼年大鼠急性毒性的评价，研究其对儿童用药的情况，具体报道如下。 试验材料及试验方法： 1、受试药物 OKY-046·HCl化学名反式-3-[p-（1H-咪唑基-1甲基）-苯基]-2-丙烯酸盐酸一水合物。分子量为282.73。为白色结晶性粉末，易溶于甲醇，微易溶于水，微难溶于乙醇，几乎不溶于丙酮及乙醚。其结构式如图1所示。 图1、化学结构式，反式-3-[p-（1H-咪唑基-1甲基）-苯基]-2-丙烯酸盐酸一水合物（OKY-046）。 2、使用动物及饲养环境 1）试验小鼠 使用ICR系雌雄小鼠进行试验。经口及静脉给药试验用小鼠由静冈县实验动物农业协作组购入；皮下给药试验用小鼠由日本チヤ一ルス·リバ一株式会社购入。各动物均为4.5～5周龄左右。使用预备饲养中健康发育6周大小鼠用于试验。试验初始体重，经口给药试验组，雄性31.5～36.0g，雌性23.2～27.5g；静脉给药试验组，雄性28.5～35.5g，雌性24.0～28.3g；皮下给药试验组雄性27.1～33.3g，雌性21.2～25.4g。各试验动物饲养室环境均为，温度为22～23℃，湿度为48～62%，照明时间为12小时。试验动物在金属制网状5链及10链笼中分别饲养。 幼年小鼠使用由日本クレア株式会社购入的妊娠第11日母鼠所生的3周大幼鼠。其体重范围为雄雌均为50～200g，在温度为21～25℃、湿度为45～65%、照明时间为12小时的饲养室内，置于塑料笼中分别饲养。 2）试验大鼠 试验用SD系雌雄大鼠，经口及皮下给药试验用大鼠由日本チヤ一ルス·リバ一株式会社购入；静脉给药试验用大鼠由静冈县实验动物农业协作组购入。试验使用在1～2周预备饲养期间的健康成长大鼠，经口及静脉给药试验组使用6周龄大鼠；皮下给药试验组使用7周龄大鼠。试验初始体重，经口给药试验组，雄性120～140g，雌性110～130g；静脉给药试验组，雄性156.8～207.0g，雌性117.8～146.7g，皮下给药试验组，雄性199～238g，雌性158～190g。各饲养室环境均为温度20～25℃，湿度50～64%，照明时间为12小时。经口给药试验组，