疾病状态下的药代动力学.ppt

疾病状态下的药代动力学;主要内容;临床药代动力学的由来;研究和学习的意义; 临床药代动力学的定义;*;药动学方程（一室模型）; ★ 吸收速率常数（ka ） ★ 生物利用度（F） ★ 分布容积（Vd=D/C） ★ 消除速率常数 （ ke） ★ 半衰期（ t1/2=0.693/ke） ★ 全身清除率（Cltot=k0 /Css ） ;药物的体内过程;; 人体对药物吸收过程的影响; 不同的给药途径，其吸收速度顺序 吸入速度： 舌下 直肠 肌注 皮下 口服 皮肤 ;胃肠道的pH值; 例如：甲磺丁脲为弱酸性 pKa=5.4 血液中的pH=7.4 胃液中的pH=1.4 在两种体液分子浓度相同时，血液中的离子浓度是胃液的多少倍; 巴比妥类药物（pka=7）中毒时，为了加速药物的排泄，我们可采什么方法？ ;*;首过效应;药物; P-gp 是多药耐药基因（MDR1）的表达产物，分子量为170000，是ATP结合式转运体家族重要成员。存在于肠上皮细胞、血脑屏障、内皮组织、肝细胞和肾小管的细胞膜上。 其在肠壁细胞膜内与药物结合后，再通过肠壁将进入肠壁细胞的药物释放于肠道内，减少药物在肠内的吸收。 例如 减少地高辛、环孢霉素的吸收 增加紫杉醇的外排;胃排空速度(GER);膜屏障 血浆蛋白 体液的pH 局部的血流速度;血液组织的屏障 血脑屏障（BBB） 血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。只有脂溶性高的小分子药物才能通过血脑屏障，当有炎症发生时，增加小分子物质的通透性。同时也有载体的参与, 如像p-糖蛋白的存在, 使泵入的药物重新泵出来, BBB对于保护脑组织有重要的意义 ;胎盘屏障 胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障 可经口服吸收的药物几乎都能通过胎盘屏障进入胎儿，只是进入程度和速度的不同 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (?MW 600易通过；>1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式主要以简单扩散 ; 血-眼屏障 血-关节囊屏障 ;*;血浆白蛋白 血浆白蛋白的浓度存在着明显的个体差异，且白 蛋白浓度与药物的非结合型药物浓度无相关性。 α1-酸性糖蛋白 其浓度仅为白蛋白的1/50-1/60，容易引起饱和， 因此，对于与α1-酸性糖蛋白结合的药物更易该引起 游离药物浓度变化 ;白蛋白结合——酸性药物 ?1酸性糖蛋白或脂蛋白结——碱性药物 球蛋白——许多内源性物质及维生素等; 特殊组织的结合 碘 甲状腺 硫喷妥钠 脂肪 四环素 骨骼 地高辛 心肌;药物代谢过程;*;*;细胞色素P450代谢酶的特点;人类肝药酶活性的影响因素; 药物的排泄;*;*;疾病状态下的药代动力学 ;肝病状态下的药代动力学;主要内容;肝脏的解剖位置;肝脏的组织学结构;;肝外胆道;肝脏的血液供应及血流动力学 ;作用于肾上腺素受体的血管活性药物对肝血流的影响;肝脏的主要生理功能;肝脏与药物的代谢相关的功能;反应 辅酶或结合物 细胞内定位 第一相反应 氧化反应 细胞色素P450 NADPH.O2 微粒体 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原反应 NADH或NADPH 内质网 水解反应 胞液或微粒体 第二相反应 结合反应