第四节人血清白蛋白修饰.pptxVIP

第九章 蛋白质药物的化学修饰第一节 概述第二节 聚乙二醇化修饰第三节 糖基化修饰第四节 人血清白蛋白修饰第五节 用其他修饰剂修饰第六节 蛋白质的化学修饰在制药工业的应用;人血清白蛋白;人血清白蛋白作为血浆容量扩充剂用途广泛，是当前的研究热点之一。其修饰方法主要有以下三种 （一）戊二醛法；（二）碳二亚胺法；（三）活性酯法。;（一）戊二醛法;控制因素 1、双功能基团与蛋白质和溶剂的相对反应速度； 2、双功能基团与被修饰蛋白和白蛋白的相对反应速度； 3、分子间交联速度与分子内交联速度的相对关系； 4、白蛋白与被修饰蛋白质的反应分子比例。; （二）碳二亚胺法;白蛋白和蛋白质以碳二亚胺作为交联剂的修饰反应过程如下：;戊二醛法副产物:;（三）活性酯法;（1）白蛋白琥珀酰化 白蛋白与琥珀酸酐作用，使白蛋白分子表面的氨基琥珀酰化。该反应提供了大量的活性酯反应必需基团——羧基，又防止了在活性酯反应时清蛋白产生的自身交联。;（2）活性酯形成反应 琥珀酰化蛋白在碳二亚胺作用下与对硝基苯酚形成活性酯，除去小分子活泼交联剂后，将得到的大分子白蛋白活性酯用于与被修饰蛋白进行共价交联。;（3）修饰反应 由于白蛋白活性酯的反应活泼性，可使被修饰蛋白与白蛋白形成良好的交联，同时小分子交联剂作为被修饰蛋白质与白蛋白之间的“手臂”防止了白蛋白形成对被修饰蛋白的空间障碍，有利于保留被修饰蛋白的生物活性。;人血清白蛋白作为药物载体的优点 （1）增加难溶性药物在血浆中的溶解度——白蛋白独特的空间结构能够增加难溶性药物在血浆中的溶解度； （2）对易氧化的药物也有一定的保护作用； （3）显著降低药物毒性； （4）对于易氧化药物具有较好的保护作用，可延长药物半衰期 如：尿酸酶的天然酶的半衰期为4h，经白蛋白修饰后半衰期延长至20h。超氧化物歧化酶的天然酶的半衰期为6min，经过白蛋白修饰后的半衰期为4h； （5）人血清白蛋白是人体的内源性物质，不会因人体内环境的变化或免疫反应而变性或降解。;（6）白蛋白载药有被动靶向的作用 药动???研究表明，白蛋白易被网状内皮系统吞噬而被动靶向于肝、肾、骨髓等器官。对白蛋白表面具有活性的氨基进行化学修饰，再偶联特异性抗体或配体，可达到主动靶向的目的。;缺点总括： （1）稳定性差，半衰期短，成本高，存在致敏物质利用度低，对酶敏感； （2）载药性有待提高； （3）靶向性需待增强； （4）容易被巨噬细胞吞噬掉。;白蛋白作为药物载体的研究 【摘要】 白蛋白作为药物载体的应用已越来越广泛,其载药方式主要有两种:一是使药物和白蛋白载体间产生分子链接形成白蛋白化药物,即化学偶联的白蛋白载药;二是依赖蛋白与药物的相互作用将药物包埋于白蛋白纳米颗粒中,即物理结合的白蛋白载药。化学偶联白蛋白可改善药物的药代动力学特性,其中又可分为外源性白蛋白与药物耦合、前体药物进入体内与内源性白蛋白结合、蛋白及多肽类药物的白蛋白化。物理结合则可优化药物某些体外特性,如提高溶解性、稳定性等。基于临床应用的需求,作为载体的白蛋白正历经着修饰及改性的研究热潮。本文总结了近年来白蛋白载药技术的发展及白蛋白的修饰改性现状?。; 新型蛋白质纳米粒制备技术 不改变蛋白结构的前提下，将药物载入其中，以提高制品稳定性 紫杉醇—白蛋白纳米粒是第一个应用白蛋白纳米技术的上市药物，该制剂利用了肿瘤细胞摄取营养物质的途径，将白蛋白传送的营养物质替换为抗肿瘤药紫杉醇;抗癌药物紫杉醇可以通过疏水作用结合到人血清白蛋白上，形成的白蛋白-药物纳米颗粒已经得到美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于多种癌症的治疗 。紫杉醇是一种广谱抗菌药，对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌标准治疗方案的主要构成部分。传统的紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的溶剂，但是有毒。后来利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂。;展望：人血清蛋白是目前随着临床应用最为广泛的蛋白之一，通过共价偶联，非公价偶联，物理包埋，基因融合的方法可成功将白蛋白和药物分子偶联，并能够有效地增强药物的半衰期，包括小分子、蛋白、多肽等药物，其中部分产品已经成功应用于临床治疗。;谢谢！！！