SIRT家族生物学功能研究.PDFVIP

SIRT 家族生物学功能研究 SIRT 家族生物学功能研究 1. 概述 组蛋白的乙酰化/去乙酰化修饰在基因表达调控中起重要作用。参与去乙酰化的酶 除了经典的Ⅰ类和Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）外，还有Ⅲ类HDAC，即Sir2相关酶类 (Sir2-related enzymes, Sirtuin)。酵母沉默信息调节子2(silent information regulator2, Sir2) 蛋白和它在其他原核和真核生物中的同源(sirtuin) 是一类依赖于NAD+、核心区域高 度保守的蛋白去乙酰化酶和ADP核糖基转移酶, 哺乳动物Sirtuin可与p53、FOXO、PGC-1α、 NF-κB、Ku70等蛋白相互作用，调控细胞应激反应、代谢、衰老和凋亡等过程。 早在1979年，人们就发现了sir2基因对于维持酵母的交配型、端粒的长度和rDNA 编码的DNA重复序列的生成具有非常重要的作用。让研究人员对sirtuin蛋白家族日益重视的 原因是后续发现了Sir2 在寿命调控中起重要作用。Sir2基因可以通过抑制基因组的不稳定 性延长酵母的寿命，敲除Sir2基因可以显著地缩短酵母的寿命，而额外的一个Sir2 基因拷 贝则能延长酵母寿命约40%。后续发现，在线虫中过表达Sir2的同源物Sir2.1能够延长线虫 50%的寿命，果蝇中也发现了类似的现象。Sirtuin蛋白家族在卡路里限制(caloric restriction)导致的寿命延长过程中也有着重要作用，但是，2011年在线虫和果蝇中的研究 对Sir2和寿命的关系提出了质疑。 表观遗传主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰及染色体重塑。其中组蛋白共价修饰又 包括甲基化/去甲基化、乙酰化/去乙酰化、磷酸化/去磷酸化、泛素化/去泛素化等。乙酰化 /去乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶（histone acetylase，HAT）和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)分别催化。目前有3 类HDAC，Ⅰ类和Ⅱ类HDAC可被共同的抑制剂，如曲 古抑菌素A(trichostatin A)抑制; 而Ⅲ类HDAC被烟酰胺(nicotinamide，NAM)抑制。第1个 被发现的Ⅲ类HDAC是芽殖酵母的沉默信息调节因子2(silence information negulator2, Sir2)。随着Sir2同源基因相继在其他物种中克隆，现已将各物种的Sir2 同源蛋白质统称为 Sir2相关酶类(Sirtuins)。Sirtuin是一种从细菌到人类高度保守的去乙酰化酶类，人类 Sirtuin家族中公认的成员有7个: SIRT1~SIRT7。它们都具有高度保守的NAD+结合域和催化 功能域，不同的N端和C端可使它们能够结合不同的底物。Sirtuin蛋白家族可以调节多种蛋 白的乙酰化修饰和ADP核糖基修饰。Sirtuin蛋白家族具有不同的亚细胞定位。SIRT1、SIRT 6 和SIRT 7 主要位于细胞核内，SIRT3、SIRT4和SIRT5 定位在线粒体中，而SIRT2主要分布在 细胞浆中。这些蛋白的亚细胞定位还取决于细胞类型、状态和分子间相互作用等，如SIRT1 和SIRT2可在细胞核和细胞浆之间穿梭，并且与细胞核和细胞浆中的蛋白相互作用。下图为 来自维基百科的简要总结关于sirtuin在的分布以及简要功能的介绍。 . 165 汉恒生物科技(上海)有限公司 400-092-0065 地址：上海市徐汇区斜土路 1175 号景泰大厦 1503 021 实验室：上海市张江高科技园区张江药谷孵化器 1 号楼 314 汉恒生物科技 邮箱：service@ SIRT 家族生物学功能研究 Species Intra Su