第3章药物设计的基本原理和方法.pptVIP

第五节定量构效关系方法简介 (Quantitative Structure –Activity Relationships) ;20世纪 60年代;分三种方法:;Hansch方法认为，药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，Hansch分析法又称线性自由能相关模型。;Hansch方程有时还使用I作为指示变量，I是一种半定量的参数，只有1和0两个值。;logP的测定:;π值可直接作疏水参数，也可以通过加和的方法，计算化合物logP;红外、紫外、NMR、MS等光谱数据，也可用来作构效关系研究的电性参数 ;四、Hausch方法在药物设计中的应用 （Application of Hansch Method in Drug Design） ;Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系 ;1 Hansch方法是二维的QSAR研究方法，该方法只考虑了化合物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体(酶)的结合时构象的变化;第六节 计算机辅助药物设计简介 （Computer-Aided Drug Design, CADD） ;从药物的作用机理，从靶点出发，考虑药物与受体的作用过程，并要模拟药物在体内吸收、转运、代谢等过程，比基于结构的药物设计更合理，但目前该法不成熟，还没有成功的例子。;一、直接药物设计（de novo Drug Design） ;受体是生物体的特异性大分子，药物小分子称为配体（ligand）。在产生药理作用时，配体首先要分布到受体部位，并与受体结合（binding）。受体与配体结合的部位（binding She）是计算机辅助药物设计的重点研究问题，药物与受体作用并不是整体作用，实际是涉及受体中一部分重要的氨基酸残基。;通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物 ;二、间接药物设计（Indirect Drug Design） ;三维定量构效关系(3DQSAR)研究的方法有三种 ;可采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构特征变量，用数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围各力场空间分布之间关系的模型。;CoMFA方法的一般操作过程 ;(3) 根???化合物分子与受体的作用方式，选择合适的探针(Probe)，在空间同格中移动。所选择的探针，取决于被考察的力场的特征。