化學药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析.pptVIP

化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析 李 眉中国医学科学院 医药生物技术研究所 ;一. 概 述;;;高风险 ;想法;新药平均研发时间升至14年;高投资 ;系统复杂 ;;仿制药和创新药药学研究特点比较 ;创新药与仿制药药学评价的主要关注点 ;仿制药药学研究特点分析;;;创新药药学研究特点分析;;;创新药物研究特点之一:不确定性;实例1.提高血浆中稳定性;实例2. 增加离解基团-水溶性-口服吸收-有效性;实例3. 增加助溶基团;实例4. 延长半衰期;; 选择剂型的考虑要点之一;选择剂型的考虑要点之二;选择剂型的考虑要点之三;; 情况 C: 有限的口服生物利用度 (通过消化道分解、快速消除等);研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择---非胃肠道给药剂型;;全面开发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研究)剂型的选择 ;;例1. 某1类创新药;例2.XXXX片剂;;;创新药物研究特点之二: 阶段性;1.研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究);;;;;;;;;;;;;; 小 结:; (二) 制剂的概念:;; 研发中的地位;药品质量控制理念的变化;;;;国外技术指导原则的翻译和转化;;;中国药品注册通用技术文件;有关事项的通知:;化学药品CTD格式申报资料撰写要求;各资料的基本要求: 综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、 可控的 申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等 ;综述中关键点（1）;综述中关键点（2）;申报资料的关键点（1）;申报资料的关键点（2）;二. 制剂处方研究的技术要求和评价要点;; 重点关注：;1. 剂型的选择要有依据 ;;;;药物的理化性质、稳定性 和生物学性质;; 对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。 目前认为不合理的改剂型： ---溶解性较好的药物，制成分散片 ---溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂 ---溶解性较好的药物制成软胶囊 ;;实例1.水溶性药物 分散片 或软胶囊;;  实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法:;;对胃肠中酸碱环境不稳定 首过性代谢问题 化学稳定性 物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性 配伍问题(复方、辅料);;实例1:穿琥宁由粉针剂大输液; 实例2：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液 ;实例3：阿法骨化醇 口服溶液剂;生物学特性;药物生物学性质;;实例. 大环内酯类抗生素 肠溶制剂;;实例：;;实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较;（2）临床治疗的需要;;实例1：盐酸维拉帕米小针大输液;实例2. 苯海拉明+布洛芬缓释胶囊 ;实例3. 盐酸大观霉素 阴道泡腾片;(3) 临床用药的安全性与顺应性;用药的顺应性;实例1: 利巴韦林 口腔崩解片 ;实例2:罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊;实例3:碘化钾片 治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛 ;实例4：解热镇痛药及抗生素 口腔崩解片;(4)工业化生产的可行性;灭菌安全相关的药害事件;注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平 杂质的控制水平 工业生产的可行性 临床使用的方便性 选择最优剂型; 无菌保证水平的具体考虑 （1）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 大,小容量注射剂;（2）对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。 粉针剂或部分小容量注射剂 ; 改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一: 无菌保证水平不能降低 。 剂型的选择 　 ---应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。 ;2.辅料的筛选要优化; 重点考虑的因素:;(1) 辅料来源的规范性;;《药用原辅材料备案管理规定》正在起草中;《药用原辅材料备案管理规定》草稿几个重要的条款;重点关注-