细胞凋亡及其信号转导分子.docxVIP

PAGE \* MERGEFORMAT4 细胞凋亡及其信号转导分子 摘要：细胞信号转导是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合，引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用，直至细胞生理反应所需基因开始表达、各种生物学效应形成的过程。然而，细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用；它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。 关键词：转导、细胞凋亡 一、细胞凋亡的概念及基本特征 ①细胞凋亡 自从19世纪中期人们就发现细胞死亡在许多器官的形成，特别是在胚胎形成以及变形过程中发挥重要的功能（Gluecksman,1951）。程序性细胞死亡的概念是在1964年被提出的，它指的是生物体内某些细胞的死亡是个体发育过程中一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分，它并不是细胞内的一种偶然事件（Lockshin,1964）。随着人们对程序性细胞死亡的认识的深入，Kerr等人于年1972年首次提出细胞凋亡(apoptosis)的概念(Kerr et al.,1972),“apoptosis”这个词来源于希腊文，意思是“离开或落下”，暗指细胞发生凋亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，这个比喻强调的是细胞凋亡的发生是生物体正常生命循环过程中重要的组成部分，它是一种主动的过程，并且受到严格的基因控制。细胞凋亡具有广泛的生物学意义，这涉及到机体发育、细胞增殖、细胞分化、免疫系统功能的调节、以及清除多余或有害的细胞等方面，因此细胞凋亡过程的异常经常会伴随着疾病的发生。如果正常的细胞凋亡程序受阻，就会导致某些癌症、自身免疫系统疾病的发生、以及病毒感染的传播但是过量的细胞凋亡也会导致如神经退行性疾病、艾滋病、以及缺血性疾病的发生(Leist and Jaattela,2001)。 自从细胞凋亡的概念提出以来，随着现代分子生物学技术的发展以及人类基因组测序的完成，人们在阐明细胞凋亡发生的分子机制、细胞凋亡与疾病发生的关系、以及如何利用细胞凋亡的特点治疗肿瘤等方面???积累了大量的资料，这些知识使我们对疾病的发生有了更加深入地了解，并且有可能在未来的某一天彻底攻克癌症。由于细胞凋亡在生命活动中所具有的特殊的重要性，2002年的诺贝尔生理及医学奖被授予在细胞凋亡领域做出杰出贡献的三位科学家悉尼·布雷内(Sydney Brenner)、约翰·苏尔斯顿(John E.Sulston)和罗伯特·霍维茨(H.Robert Horvitz)，以表彰他们在研究器宫发育和程序性细胞死亡过程中的基因调控方面所作出的重大贡献。 ②细胞凋亡的基本特征 凋亡细胞在形态学上主要表现为细胞收缩、变形，与周围的细胞失去接触，染色质在核膜周围凝缩、边缘化，质膜发生出芽(buding)并形成由质膜包裹着的芽体结构，又称为凋亡小体(apoptotic bodise)，这其中包含细胞质组分、凝缩的染色质、以及细胞器，最后凋亡小体会被巨噬细胞吞噬清除。因为在细胞凋亡发生的整个过程中细胞膜并没有发生破裂，所以并不引起炎症反应。细胞凋亡的所发生的分子及生化事件最典型的是核酸内切酶Ⅰ以及核酸内切酶Ⅱ等的激活最终导致被裂解成各种180-200bp整数倍的[(180-200bp)×n]不同长度的DNA片段，这些片段在琼脂糖凝胶电泳上呈现特有的“梯状”条带(Ladder);另外，许多涉及到细胞或细胞器形态维持方面起重要作用的蛋白质在凋亡过程中会被一些特定的蛋白酶所切割(Saraste and Pulkki,2000)。细胞凋亡作为一种细胞内主动发生的过程，它和细胞死亡的另外一种方式细胞坏死(necrosis)有着很大的区别。细胞坏死是指由于某些外界因素，如局部贫血、高热及物理、化学损伤或生物侵袭等引起的细胞无序的死亡过程。细胞坏死的特征是细胞胀大，胞膜破裂，细胞内容物外溢，核变化较慢，DNA降解不充分，并引起局部严重的炎症反应(Leist and Jaattela,2001)。 二、细胞凋亡信号转导通路 细胞凋亡发生的分子事件分为两个截然不同的时段: ①.起始阶段(an initial commitment phase)，此时细胞接收到凋亡的信号; ②.执行阶段(an execution phase)，在此阶段细胞凋亡的形态及生化特征都显现出来( Takahashi and Earnshaw, 1996). 到目前为止，细胞凋亡的信号转导通路主要包括外在途径(Earnshaw,1996,又称为死亡受体凋途径)、内在途径(intrinsic pathway,又称为线粒体凋亡途径)，有意思的是这两