第14章 肾上腺皮质激素及性激素幻灯片.pptVIP

第14章 肾上腺皮质激素及性激素;概述; 内分泌系统;内分泌激素的作用;;14.1 甾体化学（Steroid ）;14.1.1 甾体的结构和立体化学;14.1.1甾类的立体化学 ;实际上主要有A/B环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为5-H的取向。甾类化合物由此分为5α-系和5β-系两大类。天然甾类激素均属5α-系，四个环之间均为反式稠合。;雌甾烷类（18C原子）;甾体药物的分类 雄性激素 雌性激素 孕激素;盐皮质激素 糖皮质激素;14.1.2.1 命名;17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 ; 孕甾-4-烯-3，20-二酮 ;雌二醇;17α-羟基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯 ;19-去甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 ;甾类药物的合成;14.2肾上腺皮质激素;主要天然肾上腺皮质激素及结构特点;可的松、氢化可的松主要调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激素，由于主要影响糖代谢，对??盐代谢影响小，也称糖皮质激素。 醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持电解质平衡，留钠排钾作用，影响体内盐水 平衡，称为盐皮质激素。 ;;醋酸氢化可的松(Hydrocortisone Acetate); ;酯化：前药;氢化可的松琥珀酸钠 地塞米松磷酸钠;氢化泼尼松;6 α -甲基氢化泼尼松;9 α-氟氢化可的松;C环;醋酸曲安奈德;地塞米松 倍他米松;14.3 雄性激素和同化激素;具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加。 对雄性激素的结构改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小。临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等 ;1.雄性激素;睾酮口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。 怎样改进？;睾酮的结构修饰;二、 17α-烃基的引入 ;结论：甲基睾丸素可以口服 原因：改变17 β -羟基的性质 仲醇 叔醇 ;甲睾酮(Methyltestosterone);蛋白同化激素 ;1、2-取代甲基睾酮类;2、19-去甲基睾丸素类;苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate); 雄性激素的构效关系;14.4雌激素;;雌二醇; 雌二醇口服无效。 原因是部分被肠道的微生物降解，在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。;结构改造目标;雌性激素的结构改造;2、炔化和醚化（可以口服）;己烯雌酚（反式）;己烯雌酚(Diethylstilbestrol) ;用途;;氯米芬 ：治疗不孕症 他莫昔芬：治疗乳腺癌;选择性雌激素受体调节剂 能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。 雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。 ;雄烯二酮;;雌性激素的构效关系;14.5孕激素;黄体酮 ;黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。 如何解决？;孕激素结构修饰以及构效关系 （一）黄体酮的衍生物;1、C17 α -OH酯化（长效）;2、C 6 –取代（代谢障碍化，可以口服）;（二）17?-孕甾化合物;1944年，发现黄体酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。;在炔孕酮（妊娠素）结构中去除19-甲基，口服孕激素活性较妊娠素强5倍，称为炔诺酮(Norethisterone)。 炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。;炔诺孕酮;醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）;抗孕激素;米非司酮;;14.5.3 避孕药物;甾体避孕药分类;醋酸甲地孕酮;炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。