15 藥物制劑的稳定性.ppt

15 药物制剂的稳定性;教学要求：;一、 概述;药物制剂在贮存期间若不稳定，药物分解变质，不仅药效降低，甚至产生有毒物质，由此会造成在经济上的巨大损失。 一个制剂产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定性研究始终是贯穿其中的重要内容，我国规定新药申报必须呈报有关稳定性资料。 ;（二）药物制剂稳定性包括三方面;3、生物学稳定性： 药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、腐败、酸败等 。 ;二、制剂中药物化学降解途径;酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解 ;如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：;（二）氧化反应（自由基） 1．酚类药物 酚类药物分子中含有酚羟基，极易被氧化，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。肾上腺素的氧化生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。 2．烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，色泽变黄。; 碳-碳双键的药物（维生素A或D）； 芳胺类（如磺胺嘧啶钠）;吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪） 注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶包装以保证产品质量。 ;三、 影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法;（一）处方因素的影响及解决措施;确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题，pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面。 ;2．溶剂的影响;3、表面活性剂的影响;如苯佐卡因应用在5％十二烷基硫酸钠溶液中，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束，胶束具有屏障作用，阻止OH-进入胶束，因而增加苯佐卡因的稳定性。 表面活性剂也有使某些药物分解速度加快的情况，如聚山梨酯80使微生素D稳定性下降。;（二） 环境因素（非处方因素 ）; 1、温度 温度?，反应速度?，根据Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2~4倍。 稳定化方法： 降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。;2、光 线;3、空气（氧气）;（2）加入抗氧剂 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等 使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用。;4、金属离子;稳定化方法： 选用高纯度原辅料; 避免使用金属器具; 加金属离子螯合剂 依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂， 有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。; 5、湿度与水分 对易吸潮的固体制剂稳定性的影响特别重要 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中进行。 稳定化方法： 控制原料水分含量； 控制生产环境中的相对湿度， 采用包衣技术或防潮的包装材料。; 6．包装材料的影响 ;（三）药物制剂的包装及贮存;高湿度(RH60％)不仅使胶囊易吸湿变粘、膨胀、溶出性质发生变化，而且利于微生物滋生 一般应选用密封性能好的玻璃容器或透湿系数小的特制铝塑容器，密封贮藏于干燥、阴凉处。;（四）药物制剂稳定化的其它方法; （2）制成微囊或包合物 维生素A----微囊；薄荷油----包合物 （3）直接压片或包衣 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。 包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。;*;稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。 影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行 原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在1~2万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。;供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致； 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致； 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行