3第三章 藥物的化學结构与稳定性1.ppt

第三章药物的化学结构与稳定性;第一节 药物的水解与药物稳定性 第二节 药物的氧化还原与药物稳定性 第三节 药物的其他变质反应 第四节 药物的配伍变化;学习目标;药物的变质反应;一、 水解反应;（一）药物的水解过程; （1）无机酸酯：硝酸甘油、氢化可的松磷酸钠 （2）脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林 （3）芳香酸酯：普鲁卡因、贝诺酯 （4）内酯：毛果芸香碱、红霉素;3.酰胺类药物的水解 ; ②青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很容易水解开环，而失效。 ; ③巴比妥类：也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。 ;④其它类型药物的水解 苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉索及碘苷等均易水解，水解产物为苷无和糖 含酰肼构的异烟肼、含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结构的磺解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等，均可在一定条件下发生水解反应。;酯;（二）影响药物水解的因素及防止水解反应的方法; 结构因素:易水解的药物多羧酸衍生物，水解反应为亲核反应。;酯的水解;影响药物水解的结构因素： 1、离去酸的酸性越强，药物越易水解。;羧酸衍生物的水解速度(由强到弱)：; 2、药物化学结构的电子效应对水解速度的影响： 如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低，则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加，则水解速度降低。;酚酯（酚与脂肪酸形成的酯）较其它酯易水解;影响药物水解的结构因素： 3、邻助作用加速水解 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。 如青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。 ;影响药物水解的结构因素： 4、空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。 ; 影响药物水解的外界因素： 影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。;影响药物水解的外因及防止药物水解的方法;二、药物的自动氧化反应;（二）易氧化的基团及药物 1.酚羟基（Ar-OH）：肾上腺素 2.芳伯氨基（Ar-NH2）：普鲁卡因 3.巯基（-SH）：卡托普利 4.醛基（-CHO）或a-羟酮基：链霉素、地塞米松 5.肼基（-NHNH2）：异烟肼 6.烯醇基（=C-OH）：维生素C 7.双键：维生素A;8. 杂环 吡啶环：尼可刹米； 吲哚环：吲哚美辛、利血平 吩噻嗪环：氯丙嗪;（三）影响药物自动氧化的因素 1.内因：即药物本身的结构 （1）结构因素 不同类别结构间：苯肼﹥苯胺，硫醇﹥酚﹥醇 同类结构间：多羟基酚﹥苯酚 ;比较下列结构发生自动氧化的难易程度 A B C;(2)电性效应 苯环上引入供电子基团，使苯环电子云密度增大，较易发生自动氧化 苯环上引入吸电子基团，使苯环电子云密度减小而较难发生自动氧化 试解释下列发生自动氧化的难易。;（3）空间位阻：A 较B易氧化;2.外界因素对药物自动氧化的影响及防止药物自动氧化反应的方法;三、药物的其他变质反应;2．光学异构化反应 ① 消旋异构化反应 如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低（右旋体的效率仅为左旋体的1／15）。 ② 差向异构化反应 如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。;（二）药物的聚合反应;知识链接、二氧化碳对药物质量的影响; 一、药物的物理性配伍变化 物理性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的物理性质的变化，比如潮解、液化、结块、分离、融化、分散、沉淀或分层、粒径的变化及盐析等改变。发生物理性配伍变化后，药物原来的物理性状不再存在，其疗效也会受到严重影响，甚至造成药物不符合质量标准的要求。;二、药物的化学性配伍变化 化学性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的化学性质的变化，如产生气体，浑浊或沉淀、变色、甚至燃烧和爆炸或外感无变化而产生其他的毒副反应而产生有毒有害物质使原药物疗效改变的现象。;即两种或两种以上药物互相配伍后，由于药理作用相反，使药效降低甚至抵消或不良反应增加的现象。本类配伍禁忌的药物如???