分子生物学-4癌症幻灯片1.pptVIP

Cancer;What’s the cancer?;癌症;主要内容;一、癌细胞的主要特征;能无限增殖 接触抑制现象丧失 癌细胞间粘着性减弱;The invasion of normal tissue by a growing tumor (in red);5. 对生长因子需要量降低;;What is the molecular basis for cancer biology ?;;二、癌基因 （ oncogens）;（一）癌基因（Oncogens）;;是一类广泛存在生物体中，高度保守的基因，其产物具有调控细胞增生的重要功能，当其受某些因素的影响，能发生突变（活化）成为癌基因，导致细胞恶性转化。;（1）广泛存在于生物体。是未激活的癌基因，是人或动物细胞中的一类固有的正常基因。 （2）高度保守，功能相似。 （3）产物有重要功能。促进正常细胞生长、增殖、发育等。 （4）正常成人组织中原癌基因的表达水平很低或不表达 （5）在致癌因素作用下，可转化为癌基因，引起细胞癌变。;Somatic mutation generates a transformed cell by converting a proto-oncogene to an oncogene. ;肿瘤细胞中原癌基因表达的特点;effects of mutations in oncogenes;Proto-oncogenes become oncogenes, how ?;（三）原癌基因激活的分子机制;Activation of a proto-oncogene to an oncogene;点突变 LTR插入 基因重排 缺失 基因扩增 ;Example: ras 第一个被证实由于点突变而引发癌症的基因（ 1982，Tabin C J and Reddy E P)。 ; 癌基因激活的机制： 点突变 ;ras终产物是P21，是一种G蛋白 GAP能激活P21的GTPase活性，使P21-GTP降解成P21-GDP。 正常细胞中，P21几乎全部与GDP结合 点突变后，改变P21的构象，使GAP不能识别和激活GTPase活性，使P21处于活性状态。;;;LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列。 LTR结构中含有强的启动子序列。 当病毒基因组整合到人的基因组中时，若LTR插入到原癌基因启动子区域或邻近处，可启动和促进基因转录，激活原癌基因的表达。;（3）基因重排;（4）缺失;（5）基因扩增;（四）原癌基因编码信号传导中的组分;表16-1 一些原癌基因的功能 ;三、抑癌基因 （ Tumor-suppression genes）;指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因，当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。;正常细胞内，抑制细胞生长，抑癌作用的基因 在细胞生长中起负调控作用，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老。 此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化，导致肿瘤 大多数抑癌基因是隐性基因;effects of mutations in tumor-suppressor genes;（二）抑癌基因的表达产物;;1969年亨利.哈里斯和乔治.克莱因;杂交细胞由正常细胞得到某个特定基因 杂交细胞核型不稳定——传代过程中染色体丢失 丢失该基因所在染色体——恶性表型恢复;RB;RB基因的发现;全长：200 kb 定位：13q14.1 外显子：27 个 内含子：26 个 编码产物：928 个氨基酸 蛋白分子量：110 kD;人13 染色体14q 带中两个拷贝的RB基因丢失后，可导致视网膜母细胞瘤。;;What is the functions of RB ?;RB;Rb基因;①在G1期：RB与E2F结合，抑制E2F的活性。 E2F是一种转录因子 它激活的靶基因的产物为S 期所必需的。 ②在G1/S期: RB被周期蛋白/CDK2复合物磷酸化，释放E2F ③ E2F被激活，引发基因表达(DNA pol, histone etc.) ④ 细胞从G1进入S ;非磷酸化的RB 阻断细胞周期;p53;全长：20Kb 定位：17p13.1 外显子：11个 编码氨基酸：393个 分子量：53 kD 高度保守区：5 个;p53;The amino acid residues most frequently mutated in p53 from human tumors;What is the