4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成的论文.docVIP

　　4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成的论文 作者：丁兵，马玉卓，王延安，罗艳，刘畅 【摘要】 　　目的 研究钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞关键中间体的合成方法。方法 以4氟苯胺为起始原料，在酸性条件下与氨基腈缩合生成n(4氟苯基)胍碳酸盐，后者脱酸，再与α甲基乙酰乙酸乙酯环合，得到4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶。结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱表征，总收率为73.6%，改进后的工艺操作简便，适合工业化生产。 【关键词】 钾离子竞争性酸阻滞剂 盐酸瑞伐拉赞 4 羟基 2 (4 氟苯胺) 5,6 　　 abstract:objective to prepare 4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dimethylpyrimidine ediate for the synthesis of an novel type of potassiumpetitive acid blocker, revaprazan hydrochloride. methods the key intermediate inonitrile and 4fluoroaniline as starting materials via guanidination, desalination as ed by 1hnmr and ms. the improved procedure is easy to scale up for its convenient operation. 　　key petitive acid blocker；revaprazan hydrochloride;4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dimethylpyrimidine；synthesis 　　盐酸瑞伐拉赞(revaprazan hydrochloride)是韩国yuhan公司开发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(potassiumpetitive acid blocker，pcab)，2007年获韩国fda批准上市用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。.该药具有潜在的抑制基础胃酸分泌的作用，与传统h+/k+atp酶抑制剂(ppi)相比，pcab临床呈现起效快，避免了缺乏胃酸诱发的不良反应等优点［1-3］。盐酸瑞伐拉赞治疗胃溃疡的适应证已完成临床ⅲ期研究，治疗胃食管反流症、功能性消化不良以及根除幽门螺杆菌的适应证也已进入临床ⅱ期研究。glaxo smith kline公司已获盐酸瑞伐拉赞的全球范围开发和市场许可，目前国内尚未上市。 　　 　　本文作者已报道盐酸瑞伐拉的合成［４］，本文主要是围绕关键中间体4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶(1)的合成进行研究。合成方法见图1。 　　图1 4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成路线（略） 　　figure 1 synthesis route of 4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dimethylpyrimidine 　　1 实验部分 　　 　　核磁共振氢谱用varian 500型核磁共振仪测定，三甲基硅烷为内标；质谱用zabhs质谱仪测定；熔点用x6型显微熔点仪测定，温度计未校正。除非另外指明，所有试剂均为分析纯或化学纯。 　　1.1 n(4氟苯基)胍碳酸盐(3)的制备 　　 　　4氟苯胺(22.2 g，0.2 mol)加至装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗的250 ml三口瓶中，搅拌下滴加质量分数32%的hcl溶液至ph值2.0左右，缓慢升温至85 ℃，于2 h内滴加质量分数50%氨基腈水溶液(9.34 g，0.22 mol)。保温搅拌3 h，冷却至室温，缓慢滴加na2co3(21.2 g，0.2 mol)的水溶液60 ml，滴毕，继续搅拌反应1 h。析出灰色固体，抽滤，先后用水60 ml和乙酸乙酯60 ml漂洗滤饼，干燥，得浅灰色颗粒状固体3 (34.7 g，收率80.7%)，mp 175～176 ℃(文献［5］：收率81.4%，mp 175 ℃)。1hnmr(dmsod6)δ：5.50～6.88 (brs，4h，nh)，6.78～6.89 (m，2h，aromatic)，7.07～7.17 (m，2h，aromatic)。 　　1.2 4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶(1)的制备 　　 　　在配有机械搅拌器、温度计、球形冷凝管的250 ml三口瓶中，加入甲醇钠(4.05 g，0.075 mol)和无水甲醇(30 ml)搅拌5 min，固体溶解后加入化合物3(5.33 g，0.025 mol