肝细胞性胆汁淤积成因及诊治.pdf

肝细胞性胆汁淤积成因及诊治 中国医科大学附属盛京医院 感染科 冯国和 主要内容 ? 概念、高胆红素界定范围 ? 胆红素代谢主要环节 ? 黄疸分类 ? 疾病分类以及遗传缺陷 ? 常见疾病特征 ? 概念：肝细胞在摄取、转运和分泌胆汁等过程发生改变，除 外其他因素，主要与基因遗传缺陷相关。 ? 分类：结合胆红素（胆红素单葡萄糖醛酸酯、胆红素双葡萄 糖醛酸酯） 非结合胆红素 δ胆红素 ? 界定：血清总胆红素25.6μmol/L（1.5mg/dl） 非结合胆红素17.1μmol/L（1.0mg/dl） 结合胆红素5.1μmol/L (0.3mg/dl) ? 来源： ? 红细胞内血红蛋白80%； ? 细胞色素P450、肌红蛋白20% ? 场所：网状内皮系统 ? 过程：血红蛋白及其他——血红素（血红素加氧酶作用，去铁、 去球蛋白、去一氧化氮、加氧）——胆绿素（胆绿素还原酶） ——非结合胆红素。 ? 解释：胆红素自身成水溶性，因氢键掩盖丙酸侧链成脂溶性， 在肝细胞内，氢键被葡萄糖醛酸酯化丙酸基所改变，胆红素变 成水溶性。 ? 非结合胆红素血浆运行（白蛋白） ? 大部分运行入肝； ? 脂肪酸、有机阴离子等与白蛋白竞争结合——非结合胆 红素游离； ? 磺胺类、水杨酸盐等促进非结合胆红素弥散入脑——核 黄疸； ? 少部分直接被肾脏排除。 ?肝内转运与结合 ?摄取：BR(转运蛋白)——肝细胞内（BR葡萄糖醛酸化）——与谷 胱甘肽-S-转移酶（配体蛋白）结合。 ?结合：非结合胆红素（微粒体酶及胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 转移酶（UGT））——单葡萄糖醛酸化合物或双葡 萄糖醛酸化合物。 ? 解释：胆红素UGT是几种UGT同工酶之一，UGT负责许多内源性 代谢产物、激素、神经递质的结合反应。表达胆红素UGT的基因 在2号染色体上，当该类基因结构变异，可导致Gilbert综合征， Crigle-najia综合征（1-2型）。 ? 排泄： ?胆小管排泄胆红素由ATP-依赖的多特异性有机阴离子转运体 （cMOAT），亦称多耐药蛋白（MRP-2）介导。Dubin-jonsion 综合征，BYLER3。 ?胆小管排泄胆酸由胆盐输出泵（BSEP）介导，由于结合胆红 素排除缺陷所致，胆盐排除正常。BYLER1、2 ? 传统分类 ?按照病因学分类：溶血性，肝细胞性，胆汁淤积性，先天 性非溶血性（较少见）。 ?解剖部位：肝前性、肝内性、肝后性 ?治疗角度：内科性、外科性 ?胆红素的结合部位：微粒体前性、微粒体性、微粒体后性 ?按胆红素性质分类： ? 非结合胆红素升高为主 ①胆红素生成过多：先天性和获得性溶血性黄疸、旁路性 高胆红素血症等。 ②胆红素摄取障碍：Gilbert综合症、某些药物或试剂等。 ③胆红素结合障碍：葡萄糖醛酸转移酶活力下降或缺失引 起,如Gilbert、Crigler- Najjar综合症，新生儿生理性黄 疸等。 ? 结合胆红素增高为主 ①肝外胆管阻塞； ②肝内胆管阻塞 ③肝内胆汁淤积：肝炎、药物性肝病，妊娠期多发性黄疸； Dubin-Johnson综合症。 ? 目前分类 ? 肝前性： ①胆红素负荷增加，溶血； ? 肝性： ①胆红素结合下降，Gilbert综合征； ②胆红素转运下降，肝炎，硬化，酒精，药物； ? 胆汁淤积性： ①毛细胆管分泌下降，药物，性激素，遗传； ②小导管疾病，PBC； ③胆道阻塞，胆石症，胆道癌或胰腺癌。 ? Gilbert综合征 ? 一般资料:1901年Gilbert首先报告。总特征：良性、家族性、轻度、非结合高 胆红素血症（17~85μmol/L，1~5 mg/dl）,非溶血，肝功能、组织学正常。 发病率2~19%，年龄18~30岁，男女之比10:1。体质性肝功能不良性黄疸。 ? 发病机制：染色体位置2q37基因缺陷UGT1A1启动子TA插入突变，肝细胞膜 对胆红素摄取障碍，肝细胞内质网中胆红素尿苷二磷酸葡萄转移酶含量下 降，使非结合胆红素的葡萄糖醛酸化障碍，非结合胆红素升高。 ? 临床表现： ①可无明显症状； ②长期间歇性轻度黄疸； ③部分病例有乏力、消化不良、肝区不适； ④肝脾无肿大或轻度肿大。 ? 诊断依据 ①青少年发病，随年龄增加，黄疸逐渐减退，常有家族史。 ②慢性反复发作性黄疸，疲劳、饮酒、感染或月经期黄疸加重。 ③苯巴比妥或导眠能可使黄疸减轻或消退。 ④血清非结合胆