药物合成反应卤化反应选编.ppt

授课人：孙斌 sunbb@smu.edu.cn;课程简介Organic Reaction of Drugs Synthesis;教材及参考书 教材：药物合成反应，第三版 闻韧主编，化学工业出版社。 参考书：药物合成反应，张胜建编，化学工业出版社 2010. 药物合成反应学习指导，曾步兵等编，华东理工大学出版社 2013 ;教材特点 1.按照反应类型编排，主要介绍在药物合成中最常见的反应类型； 2.?信息量大； 3.叙述性材料多，结论性材料相对较少； 4.?缩写多； 5.?实用性强（附有参考文献，供大家深入学习参考。）;现实意义; 卤化反应 ?定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化 反应?用途： 制备特定活性化合物 制备官能团转化的中间体 引入卤素原子作为保护基、阻断基等; 1.制备含卤素的有机药物 2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松 3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性;一种嘧啶类似物，主要用于治疗肿瘤。可通过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复制的必需原料——胸腺嘧啶的合成;学 习 重 点 ; 卤 化 反 应 的 类 型 ?不饱和烃的卤加成 ?饱和烷烃、芳香环上的卤取代 ?烯丙位、苄位上的卤置换 ?醛酮羰基α-位的卤置换 ?羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃 ; 反应机理 p1-4 ?亲电加成---大多数不饱和烃的卤加成反应 ?亲电取代---卤取代反应 ?亲核取代---卤置换反应 ?自由基反应---某些不饱和烃的卤加成反应;;第一节 不饱和烃的卤加成反应 p4;Contents;一、 卤素对烯烃的加成反应; ? F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，烯烃的氟加成应用价值很小。 ? 由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合成的中间体。;?光引发下的自由基反应 碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆???程。;1. 卤素与烯烃的亲电加成反应（掌握） （1）反应历程： 第一步：卤正离子向π 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。 ;?第二步： 对于过渡态（1）： 卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻， 得到一对外消旋体的反式加成产物。;例1.;?对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加成产物。 ;（2）影响反应的因素 p5： a. 烯键邻近基团 与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。 烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。;烯键碳原子相连的（推电子基团）的取代基，生成的碳正离子的稳定性增加，按碳正离子机理进行的可能性增大，同向加成产物也会明显增加;b. 卤素活泼性 Cl电负性比Br强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。溴加成反应易形成桥型卤正离子，一般以对向加成产物为主，而氯加成除了对向加成产物外，同向加成的比例也有所提高 ;c. 溶剂 常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。 ? 亲核性溶剂（水，醇，羧酸）的存在 ;d. 温度 反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。;E. 位阻的影响 p6 存在着位阻影响的因素，卤素必然选择进攻在双键平面位阻较小的一方形成桥卤正离子，对于刚性稠环烯化合物，这种对向加成的立体和区域选择性更明显 ;卤加成的重排反应 p6 （了解）;◆卤素与烯烃的自由基加成 p7 （了解） 需要光或自由基引发剂催化。 光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。 (丙烯腈) ;◆卤素对炔烃的加成反应 p7;◆炔烃的溴加成在反应中添加相同的卤原子的盐提高溴负离子的 浓度，可以减少溶剂副反应;不饱和羧酸的卤内酯化反应（了解）p8;例如：;◆不饱和羧酸酯的卤内酯化;◆次卤酸及其酯对烯烃的加成（掌握） 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键 取代较少的一端，生成β -卤醇。; ◆次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现