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从临床试验看非小细胞肺癌的化疗进展 Braverilee综述 张湘茹﹡ 孙燕 审校 （中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院内科，北京 100021） 概述 非小细胞肺癌（NSCLC）占癌症发病率的13％，癌症死亡率的17.8%，总体五年生存率15％。NSCLC的发病率在大多数国家明显上升，男性肿瘤中肺癌居首位，女性居第二、三位，占癌症总死亡率的1/3，死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多，80％-90%的肺癌病人最终死于肺癌。在美国每年新肺癌发病例数约172,000，已达发病的平台期，但我国近30年发病率明显上升，尤在大城市和工矿地区。NSCLC的发病率占肺癌80％，2/3的病人确诊时巳失去手术机会，即为Ⅲb-Ⅳ期患者，其中位生存期仅为5-10个月，几乎不可治愈，此时，首选的治疗为全身化疗。 和最佳支持治疗（BSC）相比，化疗能延长患者生存期，改善症状，提高生活质量。以烷化剂为基础的第一代化疗方案（CTX、IFO、CCNU、ADM）对肺癌的近期疗效好于最佳支持治疗，但远期作用微乎其微，甚或有害。70年代以来，铂类在治疗晚期NSCLC中占有重要地位，研究表明，植物碱类为代表的二代化疗药物（VDS、MMC、VP16）联合铂类化疗较单用铂类有效性明显提高。NSCLC治疗协作组研究证实以铂类为基础的化疗可提高肺癌患者5年生存率5％，并且能提高患者的生活质量（QOL），缓解症状。随着化疗的发展，90年代逐渐出现了DOC、PTX、NVB、GEM、CPT-11等新一代治疗非小细胞肺癌的化学药物。这些药物治疗NSCLC的单药活性都在15％以上，由这些药物组成的各种化疗方案已广泛应用于临床，并取得了良好的效果。DOC、PTX、NVB、GEM与CBP或DDP联合方案中，有效率约为 20-50%，有效率几乎是旧的含铂化疗方案的2倍。各新药与铂类组成的方案间，毒副反应各异，疗效相似，耐受性尚好。因此，这些化疗方案治疗晚期NSCLC得到广泛认可，第三代含铂双药方案已成为当今治疗转移性NSCLC的标准方案。二新药联合铂类与一新药联合铂类方案比较，疗效相似,但毒性增加。但即使这些药物联合治疗肺癌，中位生存期也仅仅为8-11月，1年和2年的生存率分别为35%和10-15%，一旦进展，BSC的中位生存期仅为4.6月，很明显需要新的治疗方案。 目前，手术、放疗和化疗对NSCLC作用有限。20年来，肺癌在筛查、预防和治疗上进展也显缓慢，给予厚望的靶向治疗亦并不近人意，如gefitinib单药治疗NSCLC的IDEAL1、IDEAL2及ISEL试验阴性，gefitinib联合化疗的INTACT1、INTACT2试验阴性，erlotinib联合化疗的TALENT、TRIBUTE试验阴性，Bexarotene联合化疗的SPIRIT1、SPIRIT2试验阴性，Marimastat维持治疗阴性、Lonafarnib联合化疗亦为阴性，胸部X线筛查试验阴性，β-carotene/retinol的Ⅰ、Ⅱ级化学预防试验阴性。尽管如此，靶向治疗仍不乏闪光之处，如gefitinib、erlotinib对东方人、腺癌、不吸烟者疗效较好，Bexarotene联合化疗对高三酯血症患者疗效好，尚可延长其生存。 本文就NSCLC辅助、新辅助化疗、一线、二线化疗、老年或行为状态差的患者化疗、靶向治疗以及肺泡癌的治疗进展做一综述。 非小细胞肺癌的辅助化疗 NSCLC即使是早期，对很大程度的部分病人来说依然是致命性的，标准的治疗取决于病人是否能够耐受手术，手术治疗ⅠB病人5年生存率为57％，Ⅱ期患者小于50％。约1/3的早期NSCLC患者术后复发，远处转移是其死亡的主要原因。为减少局部复发和远处转移，术后辅助化疗和/或放疗显得尤为关注，但一项meta分析表明，根治性术后放疗（普放）对早期肺癌的生存是有害的［1］。最初的化疗结果也令人沮丧，以至很长的一段时间认为手术是其标准的治疗策略。但1995年一项汇聚了52个随机临床研究试验的NSCLC Collaborative Group的meta分析表明，术后铂类为主的辅助化疗可以改善5年生存率5％［2］，尽管数字较小，甚至并未达到统计学意义（p＝0.08），但极大地鼓舞了研究者对辅助化疗的信心，但另一方面，该meta分析表明以烷化剂为基础的方案降低5年生存率5％。随着新一代化疗药物的不断涌现，辅助化疗也在不断的取得进展，越来越多辅助化疗的阳性结果也逐渐更新了临床医生，特别是外科医生对NSCLC化疗的认识。表1列举了肺癌辅助化疗试验结果。 表1 非小细胞肺癌辅助化疗结果 作者年月病例数期别治疗5-年生存率P值HR结果Waller BLT 2003［3］381Ⅰ-ⅣVdsP或MIC或MVC或NP1.02－Sc